RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 28/10/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPINIROLE TEVA 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ropinirole........................................................................................................................... 5,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de ropinirole............................................................................. 5,70 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : lactose et laque aluminique Ponceau 4R (E124).

Chaque comprimé pelliculé contient 99,94 mg de lactose et 0,0189 mg de laque aluminique Ponceau 4R (E124).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés bleus, ronds, légèrement bombés, gravés « R 5 » sur une face, l´autre face étant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

· traitement de première intention en monothérapie pour différer l’instauration de la dopathérapie ;

· association à la lévodopa en cours d´évolution de la maladie lorsque l´effet de la dopathérapie s´épuise ou devient inconstant, et qu´apparaissent des fluctuations de l´effet thérapeutique (fluctuations de type « fin de dose » ou effets « on-off »).

4.2. Posologie et mode d´administration

Posologie

Adultes

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction de l´efficacité et de la tolérance.

ROPINIROLE TEVA doit être administré en trois prises par jour, de préférence au cours des repas pour améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Début du traitement

La dose initiale de ropinirole recommandée est de 0,25 mg, 3 fois par jour pendant la première semaine. La dose de ropinirole est ensuite augmentée de 0,25 mg par prise, 3 fois par jour selon le schéma suivant:

Poursuite du traitement

Après la phase d´instauration du traitement, la dose de ropinirole peut être augmentée chaque semaine de 0,5 à 1 mg par prise, 3 fois par jour (soit 1,5 à 3 mg/jour).

Une réponse thérapeutique peut être obtenue pour des doses de ropinirole allant de 3 à 9 mg/jour. Si les symptômes ne sont pas ou plus suffisamment contrôlés après la phase d´instauration décrite ci-dessus, la dose de ropinirole peut être progressivement augmentée jusqu´à 24 mg par jour.

Des doses quotidiennes de ropinirole supérieures à 24 mg n´ont pas été étudiées.

Si le traitement est interrompu pendant un jour ou plus, la reprise du traitement devra se faire selon le même schéma d´instauration de traitement décrit plus haut.

Lorsque le ropinirole est administré en association à la lévodopa, la dose de lévodopa peut être progressivement réduite en fonction de la réponse symptomatique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a été progressivement réduite d’environ 20 % chez les patients traités par ropinirole en tant que traitement adjuvant. Chez les patients présentant une maladie de Parkinson à un stade avancé recevant le ropinirole en association avec la lévodopa, des dyskinésies sont possibles durant la phase initiale d’instauration du traitement par ropinirole. Dans les essais cliniques, il a été montré qu’une réduction de la dose de lévodopa peut améliorer la dyskinésie (se reporter également à la rubrique 4.8).

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d´un autre agoniste dopaminergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations du fabricant qui s´y rattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, s´il est nécessaire, l´arrêt du traitement par le ropinirole doit se faire progressivement en réduisant le nombre de prises quotidiennes sur une période d´une semaine.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), il n´est pas nécessaire d´adapter la posologie, aucune modification de la clairance du ropinirole n´ayant été observée chez ces patients.

Une étude portant sur l’utilisation de ropinirole chez des patients présentant une insuffisance rénale au stade terminale (patients en hémodialyse) a montré qu’une adaptation posologique est requise chez ces patients, comme suit : la dose initiale de ropinirole doit être de 0,25 mg trois fois par jour. Les augmentations progressives de la dose seront ensuite basées sur la tolérance et l’efficacité. La dose maximale recommandée est de 18 mg/jour chez les patients recevant une hémodialyse régulière. Des doses supplémentaires après hémodialyse ne sont pas nécessaires (se reporter à la rubrique 5.2).

L’utilisation du ropinirole chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) sans hémodialyse régulière n’a pas été étudiée.

Personnes âgées

La clairance du ropinirole est diminuée de 15 % approximativement chez les patients de 65 ans et plus. Bien qu´un ajustement de la dose ne soit pas nécessaire, la posologie de ropinirole doit être adaptée individuellement pour une réponse clinique optimale avec une surveillance étroite de la tolérance.

Population pédiatrique

Ropinirole Teva n´est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans en raison de l´absence de données de sécurité d´emploi et d´efficacité.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à la laque aluminique Ponceau 4R ou à l´un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sans hémodialyse régulière.

· Insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Les patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques ou psychotiques majeurs ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus.

Des cas de somnolence et d’accès de sommeil d´apparition soudaine ont été rapportés lors du traitement par ropinirole particulièrement chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome, a été rapporté dans quelques cas peu fréquents. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d´être prudents lors de la conduite automobile ou l´utilisation des machines pendant le traitement avec ropinirole. Les patients ayant présenté une somnolence et/ou des accès de sommeil d´apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Troubles du contrôle des impulsions

Le développement de troubles du contrôle des impulsions doit être surveillé régulièrement. Les patients et leurs soignants doivent être informés de la possibilité d’apparition de symptômes comportementaux de type troubles du contrôle des impulsions, incluant une dépendance pathologique au jeu, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une boulimie et une alimentation compulsive, chez les patients traités par des agonistes de la dopamine, dont ROPINIROLE TEVA. Une réduction posologique et/ou un arrêt progressif doivent être envisagés en cas de développement de symptômes de ce type.

Des troubles du contrôle des impulsions ont été rapportés en particulier à doses élevées et étaient généralement réversibles lors de la diminution de la dose ou de l´arrêt du traitement. Dans quelques cas, des facteurs de risque étaient présents, tels que des antécédents de comportements compulsifs (voir rubrique 4.8).

En raison du risque d´hypotension artérielle, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, en particulier lors de l´instauration du traitement, chez les patients présentant une affection cardio-vasculaire sévère (en particulier insuffisance coronarienne).

Syndrome malin des neuroleptiques

Des symptômes évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés en cas d’arrêt brutal des agonistes dopaminergiques. C´est pourquoi l´arrêt du traitement doit se faire progressivement (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient également du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (laque aluminique Ponceau 4R - E124) et peut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale, comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l’efficacité du ropinirole. Par conséquent, l’association du ropinirole à ces médicaments doit être évitée.

Il n´existe pas d´interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et la lévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de l´un ou l´autre de ces médicaments.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l´enzyme CYP1A2 du cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique (menée chez des patients atteints de maladie de Parkinson avec du ropinirole à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) la ciprofloxacine a augmenté la Cmax et l´aire sous la courbe du ropinirole, respectivement de 60 et 84%, avec un risque potentiel d´effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d´ajuster la posologie du ropinirole quand des médicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l´énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.

Une étude d´interaction pharmacocinétique menée chez des patients atteints de maladie de Parkinson, entre le ropinirole (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline (un substrat du CYP1A2) n´a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.

Les données in vitro ont montré qu´aux doses thérapeutiques, le ropinirole a un faible potentiel inhibiteur du cytochrome P450. Il est donc peu probable que le ropinirole altère la pharmacocinétique des autres médicaments par la voie du cytochrome P450.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a été observée chez les patientes traitées par de fortes doses d´estrogènes. Chez les patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitement par le ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard de la clinique, en cas de début ou d´arrêt de l´hormonothérapie substitutive.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l´isoenzyme CYP1A2. Ainsi, lorsqu´un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement par ropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n´y a pas de données sur l´utilisation du ropinirole chez la femme enceinte.

Les études chez l´animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l´espèce humaine étant inconnu, le ropinirole n´est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la patiente l´emporte sur le risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ropinirole Teva a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients traités par ropinirole présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d´apparition soudaine doivent être informés qu´ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d´autres personnes à un risque d´accident grave ou de décès (par exemple l´utilisation de machines), jusqu´à la disparition de ces effets (voir également rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables sont classés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Il est précisé s’ils ont été rapportés au cours d’essais cliniques du ropinirole en monothérapie ou en association avec la lévodopa. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les deux: Monothérapie et thérapie adjuvante

* L’agressivité a été associée à des réactions psychotiques ainsi que des symptômes compulsifs

** Rapporté au cours de l’expérience post-commercialisation

*** Le ropinirole est associé à une somnolence et a été peu fréquemment associé avec une somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d’apparition soudaine.

**** Chez les patients présentant une maladie de Parkinson à un stade avancé, des dyskinésies sont possibles durant la phase initiale d’instauration du traitement par ropinirole. Dans les essais cliniques, il a été montré qu’une réduction de la dose de lévodopa peut améliorer la dyskinésie (se reporter à la rubrique 4.2).

Troubles du contrôle des impulsions

Une dépendance pathologique au jeu, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une boulimie et une alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes de la dopamine, dont ROPINIROLE TEVA (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

La laque aluminique Ponceau 4R peut provoquer des réactions allergiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d´un surdosage en ropinirole sont liés à son activité dopaminergique. Ces symptômes peuvent être atténués par un traitement approprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques ou le métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiparkinsoniens, Agonistes dopaminergiques, code ATC : N04BC04.

Mécanisme d’action

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté D2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau de l´hypothalamus et de l´hypophyse.

Etude de l´effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque

Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes, recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximum de la durée de l´intervalle QT de 3,46 millisecondes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de 1 mg. La limite supérieure de l´intervalle de confiance à 95 % pour le plus grand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L´effet du ropinirole à des doses plus élevées n´a pas été systématiquement évalué.

Les données cliniques disponibles issues de l´étude sur l´intervalle QT ne permettent pas d´indiquer un risque de prolongation de l´intervalle QT pour des doses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Un risque de prolongation de l´intervalle QT ne peut pas être exclu car une étude jusqu´aux doses de 24 mg/jour n´a pas été menée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité du ropinirole est d´environ 50 % (36 % - 57 %). L´absorption orale du ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) est rapide et la Cmax est obtenue en moyenne 1,5 heure après l´administration. Un repas riche en graisse diminue l´absorption de ropinirole, comme l’indique le retard du Tmax moyen de 2,6 heures et la diminution moyenne de 25 % de la Cmax.

Distribution

En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole est important (en moyenne 7 l/kg). La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 – 40 %).

Biotransformation

Le ropinirole est principalement métabolisé par le cytochrome P450, isoenzyme CYP1A2 et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voie urinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans les modèles animaux de la fonction dopaminergique.

Élimination

La demi-vie d´élimination du ropinirole de la circulation systémique est d’environ 6 heures en moyenne. L´exposition systémique au ropinirole (Cmax et Aire Sous la Courbe) augmente proportionnellement avec la dose dans la fourchette thérapeutique. Aucun changement dans la clairance orale du ropinirole n´est observé après une administration orale unique ou répétée. Une large variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucun changement de la pharmacocinétique du ropinirole n’est observé.

La clairance du ropinirole orale est réduite d´environ 30 % chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, hémodialysés régulièrement. La clairance orale des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 est également réduite d´environ 80 % et 60 %, respectivement. La dose maximale recommandée est donc limitée à 18 mg par jour chez ces patients atteints de maladie de Parkinson (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité sur la reproduction

L´administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques a montré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/jour (approximativement deux fois l´AUC à la dose maximale chez l´Homme), une augmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/jour (approximativement 3 fois l´AUC à la dose maximale chez l´Homme) et des malformations digitales à la dose de 150 mg/kg/jour (approximativement 5 fois l´AUC à la dose maximale chez l´Homme). Il n´a pas été mis en évidence d´effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg/jour (approximativement 4 fois l´AUC à la dose maximale chez l´Homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet sur le développement chez le lapin.

Toxicologie

Le profil toxicologique est déterminé principalement par l´activité pharmacologique : modifications du comportement, hypoprolactinémie, diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinite dégénérative a été observée dans une étude au long cours et à la plus forte dose (50 mg/kg/jour), et a été probablement liée à une surexposition à la lumière.

Génotoxicité

Les tests in vitro et in vivo pratiqués n´ont mis en évidence aucune génotoxicité.

Cancérogénicité

Des études ont été conduites durant deux ans chez la souris et le rat à des doses allant jusqu´à 50 mg/kg/jour. L’étude chez la souris n’a pas mis en évidence d´effet carcinogène. Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant de l´hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions sont considérées comme un phénomène propre à l´espèce et ne constituent pas un risque pour l´utilisation clinique du ropinirole.

Sécurité pharmacologique

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG. La CI50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximum attendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées (24 mg/jour) (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

OPADRY bleu (II 85F30590) : alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, aluminium carmin d´indigo (E132), laque aluminique Ponceau 4R (E124).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l´emballage d´origine.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

Boîte de 15, 21, 30, 60, 84, 90 et 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium -OPA/Aluminium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 393 063-3 ou 34009 393 063 3 9 : 15 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium -OPA/Aluminium/PVC).

· 393 065-6 ou 34009 393 065 6 8 : 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium -OPA/Aluminium/PVC).

· 393 066-2 ou 34009 393 066 2 9 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium -OPA/Aluminium/PVC).

· 393 067-9 ou 34009 393 067 9 7 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium -OPA/Aluminium/PVC).

· 393 068-5 ou 34009 393 068 5 8 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium -OPA/Aluminium/PVC).

· 393 069-1 ou 34009 393 069 1 9 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium -OPA/Aluminium/PVC).

· 393 071-6 ou 34009 393 071 6 9 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium -OPA/Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.