RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 29/08/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMIODARONE TEVA 200 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d’amiodarone................................................................................................. 200,00 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : Lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des récidives des :

· tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage ;

· tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes ;

· tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d’un traitement est établie en cas de résistance ou de contre-indication aux autres thérapeutiques ;

· fibrillations ventriculaires.

Traitement des tachycardies supraventriculaires: ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire.

L’amiodarone peut être utilisée en présence d’une maladie coronarienne et/ou d’une altération de la fonction ventriculaire gauche (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d’administration

Posologie

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’amiodarone n’ont pas été établies chez l’enfant. Les données actuellement disponibles sont présentées dans les rubriques 5.1 et 5.2.

Traitement d’attaque

Le schéma posologique habituel est de 3 comprimés par jour, pendant 8 à 10 jours.

Dans certains cas le traitement d’attaque a pu faire appel à des posologies supérieures (4 à 5 comprimés par jour), toujours sur des périodes brèves et sous surveillance électrocardiographique.

Traitement d’entretien

Rechercher la dose minimale efficace, variable selon les patients, de ½ comprimé par jour (1 comprimé tous les deux jours) à 2 comprimés tous les jours.

Population particulières

Patients âgés

Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une bradycardie ou des troubles de la conduction cardiaque. Une réduction de la posologie peut donc s’avérer nécessaire.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· bradycardie sinusale et blocs sino-auriculaires non appareillés ;

· maladie du sinus non appareillée (risque d’arrêt sinusal) ;

· troubles sévères de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire de haut degré (2^ème ou 3^ème degré), bloc bifasciculaire ou trifasciculaire) ou maladie du nœud sinusal, sauf patients porteurs d’un stimulateur cardiaque ;

· hyperthyroïdie en raison de sa possible aggravation par l’amiodarone ;

· hypersensibilité connue à l’iode ;

· les 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse ;

· allaitement ;

· en association avec les médicaments pouvant induire des torsades de pointes :

o les antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

o les antiarythmiques de classe III (sotalol, dofétilide, ibutilide),

o autres médicaments tels que : arsénieux, bépridil, cisapride, diphémanil, dolasétron IV, érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV, moxifloxacine, spiramycine IV, torémifène, citalopram, escitalopram (voir rubrique 4.5).

· en association avec le télaprevir ;

· en association avec le cobicistat.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Population pédiatrique

Chez l’enfant, la tolérance et l’efficacité de l’amiodarone n’ont pas été évaluées par des essais cliniques contrôlés.

Mises en garde spéciales

Effets cardiaques

Un ECG doit être pratiqué avant l’initiation du traitement.

Le ralentissement de la fréquence cardiaque peut être plus accentué chez les malades âgés.

L’amiodarone induit des modifications de l’ECG comme, par exemple, un allongement de l’intervalle QT correspondant à un allongement de la repolarisation ; modification de l’onde T et apparition d’une onde U peuvent être visibles en raison de la fixation de l’amiodarone dans le tissu myocardique.

C’est un signe d’imprégnation thérapeutique et non de toxicité. Une dose excessive au cours du traitement d’entretien peut provoquer une bradycardie sévère et des troubles de la conduction cardiaque avec apparition d’un rythme idioventriculaire, notamment chez les patients âgés ou pendant un traitement par digitaliques. Dans de telles circonstances, le traitement par l’amiodarone doit être interrompu. Si nécessaire, des stimulants bêta-adrénergiques ou du glucagon peuvent être administrés.

La survenue sous traitement d’un bloc auriculo-ventriculaire du 2^ème ou 3^ème degré, d’un bloc sino-auriculaire ou d’un bloc bifasciculaire doit faire arrêter le traitement. Un bloc auriculo-ventriculaire du 1^er degré doit faire renforcer la surveillance.

La survenue d’un nouveau trouble du rythme ou l’aggravation d’un trouble du rythme préexistant et traité, a été rapportée (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant une insuffisance cardiaque latente ou manifeste car une insuffisance cardiaque existante peut parfois s’aggraver. Si cela se produit, l’amiodarone devra être administré conjointement avec un traitement tonicardiaque et diurétique conventionnel.

L’effet arythmogène de l’amiodarone est faible voire inférieur à celui de la plupart des anti-arythmiques et survient généralement lors de certaines associations médicamenteuses (voir rubrique 4.5) ou de troubles électrolytiques.

Dispositifs cardiaques implantables

L’amiodarone peut augmenter le seuil de défibrillation et/ou le seuil de stimulation chez les patients ayant un défibrillateur ou un stimulateur cardiaque implantable, ce qui peut nuire à l’efficacité du dispositif. Il est recommandé de procéder à des examens réguliers afin de garantir le bon fonctionnement du dispositif après instauration du traitement ou ajustement de la posologie.

Manifestations thyroïdiennes

La présence d’iode dans la molécule fausse certains tests thyroïdiens (fixation de l’iode radioactif, PBI); néanmoins, un bilan thyroïdien est toujours possible (T3, T4, TSHus).

L’amiodarone peut entraîner des anomalies thyroïdiennes, particulièrement chez les patients ayant des antécédents de troubles thyroïdiens. Un dosage de la TSH est recommandé chez tous les patients avant le début du traitement puis régulièrement au cours du traitement et plusieurs mois après son arrêt et en cas de suspicion clinique de dysthyroïdie (voir rubrique 4.8).

L’amiodarone inhibe la conversion périphérique de la thyroxine (T4) en tri-iodothyronine (T3) et peut provoquer une augmentation des taux de thyroxine et une diminution des taux de T3 chez les patients cliniquement euthyroïdiens. L’amiodarone peut provoquer soit une hypothyroïdie soit une hyperthyroïdie. La fonction thyroïdienne doit être surveillée avant le traitement, au cours du traitement et plusieurs mois après l’arrêt de celui-ci.

Les taux de tri-iodothyronine (T3), de T4 et d’hormone stimulant la thyroïde (thyrotropine, TSH) doivent être mesurés. Il est conseillé de réaliser des tests régulièrement chez les patients présentant des antécédents pouvant suggérer un risque accru de dysfonctionnement thyroïdien.

Hypothyroïdie

L’apparition de signes cliniques suggérant une hypothyroïdie, tels qu’une prise de poids et une activité réduite ou une bradycardie excessive peut être soudaine. Les taux de TSH seront élevés avec une réponse de la TSH à la TRH augmentée. Les taux de T4, T3 et l’index de thyroxine libre (ITL) peuvent être bas. L’hypothyroïdie disparaît habituellement dans les 3 mois suivant l’arrêt du traitement par l’amiodarone. Une thérapie de substitution (L-thyroxine) peut être instaurée pour traiter cette hypothyroïdie. L’amiodarone ne doit être utilisée de façon concomitante que dans des situations où le pronostic vital est engagé. Les taux de TSH peuvent ensuite être utilisés comme un guide pour déterminer le dosage de L-thyroxine.

Hyperthyroïdie

Des signes cliniques suggérant une hyperthyroïdie tels que perte de poids, asthénie, agitation, augmentation de la fréquence cardiaque, récurrence d’une dysrythmie cardiaque, angor ou insuffisance cardiaque congestive peuvent être observés. Le diagnostic peut être étayé par une élévation du taux de tri-iodothyronine sérique (T3), un faible taux d’hormone stimulant la thyroïde (TSH) tel que mesuré par des méthodes de haute sensibilité et une réponse de la TSH à l’hormone thyréotrope (TRH) diminuée. Une élévation du taux de T3 inverse (rT3) peut également être détectée. La thyrotoxicose peut être réfractaire et le traitement par amiodarone doit être interrompu afin d’aider à la réalisation du contrôle. Une récupération clinique est habituellement observée dans les quelques semaines suivant son interruption. Des cures de médicaments antithyroïdiens ont été prescrites dans le traitement de l’hyperthyroïdie sévère. Au début, l’administration de fortes doses peut s’avérer nécessaire. Les médicaments antithyroïdiens ne sont pas toujours efficaces et il peut s’avérer nécessaire d’instaurer une corticothérapie à dose élevée (par ex., 1 mg/kg de prednisolone) pendant plusieurs semaines.

Manifestations pulmonaires

L’apparition d’une dyspnée et d’une toux, accompagnées de fatigue, fièvre et perte de poids, au cours du traitement par l’amiodarone peut être liée à une toxicité pulmonaire et au développement d’une pneumopathie d’hypersensibilité ou d’une pneumopathie interstitielle ou alvéolaire. Les patients doivent être attentivement évalués sur le plan clinique et doivent passer une radiographie thoracique avant et pendant le traitement par l’amiodarone. En cas de toxicité pulmonaire, l’arrêt du traitement par l’amiodarone et l’instauration d’un traitement stéroïde peuvent s’avérer nécessaires.

Des cas de syndrome de détresse respiratoire (SDR) chez l’adulte ont été rapportés chez les patients recevant un traitement par l’amiodarone, généralement immédiatement après une intervention chirurgicale.

Manifestations hépatiques

La surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée en début de traitement puis de façon régulière au cours du traitement par l’amiodarone (voir rubrique 4.8).

L’amiodarone peut induire des troubles hépatiques, incluant élévation des taux d’enzymes hépatiques, hépatomégalie, hépatite, cirrhose et insuffisance hépatique, d’issue fatale dans certains cas.

Au cours du traitement initial, le taux de transaminases sériques peut augmenter (1,5 à 3 fois la normale). Les taux peuvent revenir à la normale spontanément ou grâce à une dose réduite ou un arrêt de l’amiodarone.

Il est conseillé d’effectuer une surveillance régulière de la fonction hépatique. Des cas de maladie hépatique chronique ont été rapportés au cours du traitement à long terme. Au cours d’un traitement d’une durée supérieure à 6 mois, la maladie hépatique chronique doit être suspectée si les résultats des tests de laboratoire sont modifiés (même de façon minime, par ex. taux de transaminases 1,5 à 5 fois plus élevé par rapport à la normale). Des signes cliniques peuvent également apparaître. Les résultats cliniques et des tests de laboratoire anormaux se normalisent après l’arrêt du traitement. Quelques cas de progression irréversible ont été rapportés. Les modifications histologiques sont similaires à celles d’une maladie alcoolique du foie.

Manifestations neuromusculaires

L’amiodarone peut provoquer des neuropathies périphériques sensitives, motrices ou mixtes et des myopathies (voir rubrique 4.8).

Le rétablissement survient habituellement après l’arrêt du traitement par l’amiodarone mais il peut parfois être incomplet.

Photosensibilité

En raison d’une potentielle survenue de réactions photo toxiques, les patients doivent être informés qu’il convient d’éviter l’exposition au soleil, de protéger la peau de la lumière et d’utiliser des mesures de protection adaptées.

Manifestations oculaires

Il est recommandé d’effectuer régulièrement un examen ophtalmologique au cours d’une administration à long terme.

En cas de vision trouble ou de baisse de l’acuité visuelle, un examen ophtalmologique complet incluant un fond d’œil doit être rapidement pratiqué. L’arrêt de l’amiodarone est requis en cas d’apparition d’une neuropathie ou névrite optique due à l’amiodarone en raison d’un risque potentiel d’évolution vers la cécité (voir rubrique 4.8).

Liées aux interactions médicamenteuses

Lorsque des médicaments sont administrés de façon concomitante avec l’amiodarone, un inhibiteur du CYP 3A4, cela peut engendrer une augmentation de leurs concentrations plasmatiques, pouvant entraîner une éventuelle augmentation de leur toxicité (par exemple statines, digoxine, lidocaïne, tacrolimus, sildénafil, fentanyl, midazolam et ergotamine).

L’association (voir rubrique 4.5) avec :

les bêtabloquants autres que le sotalol (association contre-indiquée) et l’esmolol (association nécessitant des précautions d’emploi) ;

le vérapamil et le diltiazem ;

ne sera envisagée que dans la prévention des troubles du rythme ventriculaire menaçant le pronostic vital.

La prise d’amiodarone est déconseillée avec la ciclosporine, le diltiazem (voie injectable) et le vérapamil (voie injectable), le fingolimod, certains antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine et pentamidine), certains neuroleptiques (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol) et la méthadone (voir rubrique 4.5).

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d’emploi

Perturbations électrolytiques, en particulier hypokaliémie: il est important de prendre en compte les situations pouvant être associées à une hypokaliémie, cette dernière pouvant favoriser la survenue d’effets pro-arythmiques. L’hypokaliémie sera corrigée avant l’administration d’amiodarone.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont liés le plus souvent à une surcharge médicamenteuse; on les évitera ou on minimisera leur importance en recherchant avec soin la posologie minimum d’entretien. On conseillera, pendant le traitement, de ne pas s’exposer au soleil ou de s’en protéger.

Anesthésie

Avant chirurgie, l’anesthésiste doit être informé que le patient est traité par amiodarone.

Le traitement chronique par amiodarone est susceptible de s’additionner, en terme d’effets indésirables, au risque hémodynamique des anesthésiques, généraux ou locaux. Ils concernent en particulier les effets bradycardisants et hypotenseurs, la baisse du débit cardiaque et des troubles de la conduction. Par ailleurs, quelques cas de détresse respiratoire aiguë ont été observés dans les suites immédiates d’interventions chirurgicales chez les patients traités par amiodarone. En conséquence, une surveillance étroite est recommandée lors de la ventilation artificielle de ces patients (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicaments anti-arythmiques

De nombreux anti-arythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.

L’association d’anti-arythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l’ECG. L’association d’anti-arythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol, …) est contre-indiquée.

L’association d’anti-arythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirables cardiaques.

L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l’ECG.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, anti-arythmiques ou non. L’hypokaliémie (cf. médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l’intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques.

Pour le dolasétron, l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuses sont concernées par cette interaction.

L’utilisation d’un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois certains d’entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s’agit de la méthadone, des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.

Cependant, le citalopram et l’escitalopram ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes.

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le cas notamment des anti-arythmiques de classe Ia, des bêtabloquants, de certains anti-arythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques.

Associations contre-indiquées

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf halofantrine, luméfantrine, pentamidine, neuroleptiques et méthadone, voir associations déconseillées) :

· antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

· antiarythmiques de classe III (dofétilide, ibutilide, sotalol),

· autres médicaments tels que: arsénieux, bépridil, cisapride, diphémanil, dolasétron IV, érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV, moxifloxacine, spiramycine IV, torémifène, citalopram, escitalopram.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Télaprevir

Troubles de l’automatisme et de la conduction cardiaque avec risque de bradycardie excessive.

+ Cobicistat

Risque de majoration des effets indésirables de l’amiodarone par diminution de son métabolisme par le cobicistat.

Associations déconseillées

+ Ciclosporine

Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine par diminution de son métabolisme hépatique, avec risque d’effets néphrotoxiques. Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie de la ciclosporine pendant le traitement par l’amiodarone.

+ Diltiazem injectable

Risque de bradycardie et de bloc auriculo-ventriculaire. Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et ECG continue.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêtabloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergiques.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

+ Vérapamil injectable

Risque de bradycardie et de bloc auriculo-ventriculaire.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et ECG continue.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Anti vitamines K

Augmentation de l’effet de l’anti-vitamine K et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’anti-vitamine K pendant le traitement par l’amiodarone et 8 jours après son arrêt.

+ Bêtabloquants autres que le sotalol (association contre-indiquée) et l’esmolol (association nécessitant des précautions d’emploi)

Troubles de l’automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Troubles de l’automatisme et de la conduction cardiaque avec risque de bradycardie excessive.

Surveillance clinique et ECG régulière.

+ Dabigatran

Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement. Dans l’indication post-chirurgicale : Surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran si nécessaire, sans excéder 150 mg/j.

+ Digitaliques

Dépression de l’automatisme (bradycardie excessive) et troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.

En cas d’utilisation de la digoxine, augmentation de la digoxinémie par diminution de la clairance de la digoxine.

Surveillance clinique, ECG, et s’il y a lieu, contrôler la digoxinémie et adapter la posologie de la digoxine.

+ Diltiazem per os

Risque de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire, notamment chez les personnes âgées.

Surveillance clinique et ECG.

+ Certains macrolides (azithromycine, clarithromycine, roxithromyxine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Vérapamil per os

Risque de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire, notamment chez les personnes âgées.

Surveillance clinique et ECG.

+ Esmolol

Troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Hypokaliémiants : diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes, tétracosactide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Lidocaïne

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne, avec possibilité d’effets indésirables neurologiques et cardiaques, par diminution de son métabolisme hépatique par l’amiodarone.

Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne. Si besoin, adaptation de la posologie de la lidocaïne pendant le traitement par amiodarone et après son arrêt.

+ Orlistat

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l’amiodarone et de son métabolite actif.

Surveillance clinique et, si besoin, ECG.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques (diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne).

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Simvastatine

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la simvastatine).

Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/j de simvastatine ou utiliser une autre statine non concernée par ce type d’interaction.

+ Tacrolimus

Augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus par inhibition de son métabolisme par l’amiodarone.

Dosage des concentrations sanguines de tacrolimus, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie de tacrolimus pendant l’association et à l’arrêt de l’amiodarone.

+ Bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pensant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt, le cas échéant.

+ Voriconazole

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes, par possible diminution du métabolisme de l’amiodarone.

Surveillance clinique et ECG, et adaptation éventuelle de la posologie de l’amiodarone.

Associations à prendre en compte

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

Effets de l’amiodarone sur d’autres médicaments

L’amiodarone présente un potentiel d’inhibition de certaines enzymes du cytochrome P450 (CYP450), notamment CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4. Lorsqu’elle est co-administrée, l’amiodarone peut augmenter la concentration plasmatique des médicaments dont le métabolisme dépend de ces enzymes :

· flécaïnide (substrat du CYP2D6) – le métabolisme de la flécaïnide peut être inhibé par l’amiodarone, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de flécaïnide. La posologie de la flécaïnide doit être ajustée chez les patients prenant les deux médicaments.

· inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase – les statines métabolisées par l’enzyme CYP3A4 co-administrées avec l’amiodarone augmente le risque de toxicité musculaire.

· autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 : fentanyl.

Effets d’autres médicaments sur l’amodiarone :

Le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 et peut augmenter la concentration plasmatique de l’amiodarone. Lors d’une administration d’amiodarone par voie orale, la consommation de jus de pamplemousse doit être évitée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif de l’amiodarone lorsqu’elle est administrée au premier trimestre de la grossesse.

La thyroïde fœtale commençant à fixer l’iode à partir de 14 semaines d’aménorrhée, aucun retentissement sur la thyroïde fœtale n’est attendu en cas d’administrations préalables.

Une surcharge iodée avec l’utilisation de ce produit passé ce terme, peut entraîner une hypothyroïdie fœtale, biologique ou même clinique (goitre).

En conséquence, l’utilisation de ce médicament est contre-indiquée à partir du 2^ème trimestre.

Allaitement

L’amiodarone et son métabolite, ainsi que l’iode, passent dans le lait à des concentrations supérieures au plasma maternel. En raison du risque d’hypothyroïdie chez le nourrisson, l’allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par ce médicament.

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une éventuelle altération de la vision doit être prise en considération.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés par système-organe et par fréquence selon les conventions suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très rare : Orchi-épididymite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare: Thrombopénie.

Fréquence indéterminée : Anémie hémolytique, anémie aplasique, granulome de la moelle osseuse

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : Des cas d’angio-œdème ont été rapportés. Réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Affections endocriniennes

Très fréquent : En dehors de tout signe clinique de dysthyroïdie, une hormonémie thyroïdienne "dissociée" (augmentation de T4, T3 normale ou légèrement abaissée) ne justifie pas l’arrêt du traitement.

Fréquent : Hypothyroïdie :

Les hypothyroïdies revêtent une forme classique: prise de poids, frilosité, apathie, somnolence; l’élévation franche de la TSH signe le diagnostic. L’arrêt de l’administration entraîne le retour progressif à l’euthyroïdie dans un délai de 1 à 3 mois; cet arrêt n’est pas impératif: si l’indication le justifie, l’amiodarone peut être poursuivie en associant une opothérapie substitutive à base de L-thyroxine, la TSH constituant un guide posologique.

Hyperthyroïdie :

Les hyperthyroïdies sont plus trompeuses : pauci-symptomatiques (léger amaigrissement inexpliqué, atténuation de l’efficacité anti-angoreuse et/ou anti-arythmique); formes psychiatriques du sujet âgé, voire thyréotoxicose. L’effondrement de la TSH ultra-sensible permet d’affirmer le diagnostic.

L’arrêt de l’amiodarone est impératif : il suffit habituellement à amorcer, dans un délai de 3-4 semaines, la guérison clinique. Les cas graves pouvant entraîner le décès du patient, nécessitent une mise en route en urgence d’un traitement adapté. Lorsque la thyréotoxicose est préoccupante, en elle-même ou du fait de son retentissement sur un équilibre myocardique précaire, l’efficacité inconstante des antithyroïdiens de synthèse conduit à préconiser une corticothérapie franche (1 mg/kg) et suffisamment prolongée (3 mois).

Des cas d’hyperthyroïdies ont été rapportés jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt de l’amiodarone.

Très rare : Syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique (SIADH), particulièrement en cas d’association avec des médicaments potentiellement inducteur d’hyponatrémie. Cf. également la rubrique "Investigations".

Affections psychiatriques

Fréquent : Troubles du sommeil de type cauchemars et insomnie.

Fréquence indéterminée : Délire (notamment confusion).

Affections du système nerveux

Très fréquent : Goût métallique.

Fréquent : Tremblements ou autres symptômes extrapyramidaux.

Neuropathies périphériques sensitives, motrices ou mixtes.

Peu fréquent : Les neuropathies périphériques sensitives, motrices ou mixtes et myopathies peuvent survenir seulement après quelques mois de traitement mais parfois après plusieurs années de traitement. Elles sont généralement réversibles à l’arrêt du traitement. Cependant, cette récupération peut être incomplète, très lente et ne se manifester que plusieurs mois après l’arrêt du traitement.

Peu fréquent : Myopathies.

Rare : Ataxie cérébelleuse, hypertension intracrânienne bénigne, céphalées.

L’apparition de céphalées isolées impose la recherche d’une pathologie sous-jacente.

Fréquence indéterminée : paresthésie, pseudotumeur cérébrale, parkinsonisme, parosmie.

Affections oculaires

Très fréquent : Micro-dépôts cornéens, quasiment constants chez l’adulte, restant habituellement localisés à l’aire sous-pupillaire et ne contre-indiquant pas la poursuite du traitement. Exceptionnellement, ils peuvent s’accompagner de perception de halos colorés en lumière éblouissante, ou de sensation de brouillard.

Constitués de dépôts lipidiques complexes, les micro-dépôts cornéens sont toujours entièrement réversibles à l’arrêt du traitement.

Neuropathies optiques (névrite optique) avec flou visuel et baisse de la vision et œdème papillaire au fond d’œil. L’évolution peut se faire vers une réduction plus ou moins sévère de l’acuité visuelle. La relation avec l’amiodarone n’apparaît pas actuellement établie. Il est cependant recommandé, en l’absence d’autre étiologie manifeste, de suspendre le traitement.

Affections cardiaques

Fréquent : Bradycardie généralement modérée, dose-dépendante.

Troubles de la conduction cardiaque, blocs sino-auriculaires, blocs auriculo-ventriculaires de différents degrés, arythmie (en association avec d’autre médicaments anti-arythmiques ou de la digoxine ou en présence d’autres facteurs déclenchants comme une hypokaliémie).

Peu fréquent : Exacerbation d’une arythmie pouvant éventuellement conduire à un arrêt cardiaque.

Très Rare : Bradycardie marquée, plus exceptionnellement arrêt sinusal, rapportés dans certains cas (dysfonctionnement sinusal, sujets âgés).

Affections vasculaires

Très rare : Vascularite

Fréquence indéterminée : Après administration par voie intraveineuse : bouffées vasomotrices, phlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Fibrose pulmonaire et alvéolite (habituellement réversible, mais pouvant engager le pronostic vital), dyspnée, toux non productive, douleur pleurétique.

Des cas de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire diffuse et de bronchiolite oblitérante organisée (BOOP), d’évolution parfois fatale, ont été rapportés.

L’apparition d’une dyspnée d’effort ou d’une toux sèche, isolée ou associée à une altération de l’état général (fatigue, amaigrissement, fébricule) impose un contrôle radiologique et le cas échéant, l’arrêt du traitement. Ces pneumopathies peuvent en effet évoluer en fibrose pulmonaire.

L’arrêt précoce de l’amiodarone, associé ou non à une corticothérapie, entraîne la régression des troubles. Les signes cliniques disparaissent habituellement en 3 ou 4 semaines, l’amélioration radiologique et fonctionnelle est plus lente (plusieurs mois).

Quelques cas de pleurésie, en règle générale associés aux pneumopathies interstitielles ont été rapportés.

Très rare : Bronchospasme plus particulièrement chez les patients asthmatiques.

Syndromes de détresse respiratoire aiguë, d’évolution parfois fatale, parfois immédiatement au décours d’un acte chirurgical (une possible interaction avec de fortes doses d’oxygène a été évoquée) (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : Des cas d’hémorragie pulmonaire se manifestant parfois par des hémoptysies ont été rapportés. Ces manifestations pulmonaires apparaissent souvent associées à une pneumopathie à l’amiodarone.

Pleurite, bronchiolite oblitérante avec pneumopathie organisée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Troubles digestifs bénins (nausées, vomissements, dysgueusie) habituellement contemporains du traitement d’attaque et disparaissant avec la réduction de posologie.

Fréquent : Constipation

Peu fréquent : Sécheresse buccale

Fréquence indéterminée : Anorexie, pancréatite aiguë.

Affections hépatobiliaires

Des cas d’atteintes hépatiques ont été rapportés; ces cas ont été diagnostiqués par l’élévation des transaminases sériques. En effet, ont été rapportés :

Très fréquent : Elévation des transaminases, isolée et généralement modérée (1,5 fois à 3 fois la normale) régressant après réduction posologique, voire spontanément.

Fréquent : Altération de la fonction hépatique, ictère.

Atteinte hépatique aiguë avec hypertransaminasémie et/ou ictère, d’évolution parfois fatale, nécessitant l’arrêt du traitement.

Très rare : Hépatite, cirrhose hépatique.

Atteinte hépatique chronique lors des traitements prolongés. L’histologie est celle d’une hépatite pseudo-alcoolique. La discrétion du tableau clinique et biologique (hépatomégalie inconstante, hypertransaminasémie entre 1,5 et 5 fois la normale) justifie la surveillance régulière de la fonction hépatique. Une hypertransaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois doit faire évoquer le diagnostic d’atteinte hépatique chronique. Les troubles cliniques et biologiques régressent habituellement après arrêt du traitement. Quelques cas d’évolution irréversible ont été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : Photosensibilisation.

Il est conseillé de ne pas s’exposer au soleil (et, de façon générale, aux rayons ultraviolets) en cours de traitement.

Fréquent : Eczéma.

Décoloration de la peau

Pigmentations cutanées, liliacées ou gris ardoisé, survenant pour des posologies quotidiennes élevées, prescrites pendant une longue période; après arrêt du traitement, la disparition de ces pigmentations est lente (10 à 24 mois).

Très rare : Erythème au cours de radiothérapie.

Rashs cutanés, généralement peu spécifiques

Dermatite exfoliatrice, sans que la relation avec le produit paraisse nettement établie.

Alopécie.

Fréquence indéterminée : Urticaire, réaction cutanée sévère telle que nécrolyse épidermique toxique (NET)/syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), dermatite bulleuse et réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare : Insuffisance rénale, atteinte rénale avec élévation modérée de la créatinine.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : Epididymite. La relation avec le produit n’apparaît pas établie.

Investigations

Très rare : Augmentation du taux de créatinine sérique

Rare : Rares hyponatrémies pouvant faire évoquer un SIADH.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

L’ingestion aiguë de fortes doses d’amiodarone est peu documentée. Quelques cas de bradycardie sinusale, de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointes et d’atteinte hépatique ont été rapportés. Le traitement doit être symptomatique.

Si une très large dose a été administrée, le recours à un lavage gastrique peut être envisagé afin de réduire l’absorption. Des mesures de soutien générales peuvent également être prises. En cas de bradycardie, des stimulants bêta-adrénergiques ou du glucagon peuvent être administrés. Des attaques de tachycardie ventriculaire peuvent également survenir et se résoudre spontanément.

Compte tenu de la cinétique du produit, une surveillance suffisamment prolongée, notamment cardiaque, est recommandée.

L’amiodarone et ses métabolites ne sont pas dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiarhytmique classe III, code ATC : C01BD01.

Propriétés antiarythmiques :

· Allongement de la phase 3 du potentiel d’action de la fibre cardiaque résultant essentiellement d’une diminution du courant potassique (classe III de Vaughan Williams) ;

· effet bradycardisant par diminution de l’automatisme sinusal. Cet effet n’est pas antagonisé par l’atropine ;

· propriétés antagonistes non compétitives alpha et bêta adrénergiques ;

· ralentissement de la conduction sino-auriculaire, auriculaire et nodale d’autant plus marqué que le rythme est plus rapide ;

· pas de modification de la conduction au niveau intra-ventriculaire ;

· augmentation des périodes réfractaires et diminution de l’excitabilité myocardique à l’étage auriculaire, nodal et ventriculaire ;

· ralentissement de la conduction et allongement des périodes réfractaires dans les voies accessoires auriculo-ventriculaires.

Autres propriétés :

· Diminution de la consommation d’oxygène par chute modérée des résistances périphériques et réduction de la fréquence cardiaque ;

· augmentation du débit coronaire par effet direct sur la musculature lisse des artères myocardiques et maintien du débit cardiaque par diminution de la pression et des résistances périphériques et absence d’effet inotrope négatif.

Une méta-analyse regroupant treize études prospectives randomisées, contrôlées, incluant 6553 patients ayant un infarctus du myocarde récent (78 %) ou une insuffisance cardiaque chronique (22 %) a été pratiquée.

Le suivi moyen des patients variait entre 0,4 et 2,5 années. La posologie journalière d’entretien était en moyenne comprise entre 200 et 400 mg.

Cette méta-analyse a montré une réduction significative en faveur de l’amiodarone, de 13 % de la mortalité totale (IC95% 0,78 - 0,99; P = 0,030) et de 29 % de la mortalité rythmique (IC95% 0,59 - 0,85; P = 0,0003). Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence en prenant en compte l’hétérogénéité des études incluses (hétérogénéité liée principalement à la population sélectionnée, à la durée des suivis, à la méthodologie utilisée et aux résultats des études).

Le pourcentage d’arrêts de traitement a été plus élevé dans le groupe amiodarone (41 %) que dans le groupe placebo (27 %).

Sept pour cent des patients sous amiodarone ont eu une hypothyroïdie, contre 1 % dans le groupe placebo. Une hyperthyroïdie a été dépistée chez 1,4 % des patients sous amiodarone contre 0,5 % dans le groupe placebo.

Une pneumopathie interstitielle est survenue chez 1,6 % des patients sous amiodarone contre 0,5 % dans le groupe placebo.

Population pédiatrique :

Aucune étude pédiatrique contrôlée n’a été menée.

Dès les études publiées, la sécurité de l’amiodarone a été évaluée chez 1 118 patients d’âge pédiatrique avec diverses arythmies. Les posologies suivantes ont été administrées dans les études cliniques pédiatriques.

Voie orale :

· Dose de charge : 10 à 20 mg/kg/jour pendant 7 à 10 jours (ou 500 mg/m²/jour si la dose est exprimée par m²).

· Posologie d’entretien : il convient d’utiliser la posologie minimale efficace; suivant la réponse individuelle, elle peut se situer entre 5 et 10 mg/kg/jour (ou 250 mg/m²/jour si la dose est exprimée par m²).

Voie intraveineuse :

· Dose de charge : 5 mg/kg de masse corporelle sur une durée de 20 minutes à 2 heures.

· Posologie d’entretien : 10 à 15 mg/kg/jour sur quelques heures à plusieurs jours.

Si nécessaire, une thérapie orale peut être instaurée de manière concomitante à la dose de charge usuelle.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L’amiodarone est une molécule à transit lent et à forte affinité tissulaire.

Sa biodisponibilité par voie orale varie selon les individus de 30 à 80 % (valeur moyenne 50 %). Après prise unique, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 7 heures. L’activité thérapeutique est obtenue, en moyenne, en une semaine (quelques jours à deux semaines).

La demi-vie de l’amiodarone est longue avec une grande variabilité interindividuelle (20 à 100 jours). Pendant les premiers jours de traitement, le produit s’accumule dans la plupart des tissus de l’organisme, particulièrement dans le tissu adipeux. L’élimination apparaît au bout de quelques jours et le bilan entrée/sortie s’équilibre au bout d’une période d’un à quelques mois selon les individus.

Ces caractéristiques justifient l’emploi de doses de charge visant à créer rapidement l’imprégnation tissulaire nécessaire à l’activité thérapeutique.

Une partie de l’iode se détache de la molécule et on la retrouve dans les urines sous forme d’iodure ; elle correspond à 6 mg/24 heures pour une prise quotidienne de 200 mg d’amiodarone. Le reste de la molécule, donc la plus grande partie de l’iode, est éliminée par voie fécale après passage par le foie.

L’élimination urinaire négligeable autorise l’utilisation du produit aux posologies usuelles chez l’insuffisant rénal.

Après arrêt du traitement, l’élimination se poursuit pendant plusieurs mois. La persistance d’une activité rémanente pendant dix jours à un mois doit être prise en considération.

Usage pédiatrique :

Il n’a pas été entrepris d’études pédiatriques contrôlées. Les données publiées sur les patients d’âge pédiatrique, qui sont limitées, ne témoignent pas de différences en comparaison avec les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, l’amiodarone a entrainé pour les deux sexes une augmentation des tumeurs folliculaires de la thyroïde (adénomes et/ou carcinomes) à des expositions cliniquement pertinentes. Etant donné que les résultats de mutagénicité étaient négatifs, un mécanisme épigénétique plutôt que génotoxique est suggéré pour ce type d’induction de tumeurs. Chez la souris, il n’a pas été observé de carcinomes, mais une hyperplasie folliculaire dose-dépendante a été notée. Ces effets sur la thyroïde chez les rats et les souris sont très probablement dus à des effets de l’amiodarone sur la synthèse et/ou la libération d’hormones thyroïdiennes. La pertinence de la transposition de ces résultats à l’homme est faible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose monohydraté, povidone K90, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, amidon pré-gélatinisé.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

28 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

30 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

50 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100-110, Esplanade du General de Gaulle

92931 LA DEFENSE Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 355 883 7 1 : 28 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· CIP 34009 361 142 5 8 : 30 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· CIP 34009 562 737 6 8 : 50 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I