RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 29/02/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARIPIPRAZOLE EG 15 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé orodispersible contient 15 mg d’aripiprazole.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé orodispersible contient 3,087 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé rond (diamètre de 10 mm), plat, de couleur jaune pâle avec de petites taches dispersées.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’aripiprazole est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents âgés de 15 ans et plus.

L’aripiprazole est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et dans la prévention de récidives d’épisodes maniaques chez l´adulte ayant présenté des épisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ont répondu à un traitement par aripiprazole (voir rubrique 5.1).

L’aripiprazole est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I chez l´adolescent âgé de 13 ans et plus pour une durée allant jusque 12 semaines (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d´administration

Posologie

Adultes

Schizophrénie

La posologie initiale recommandée est de 10 ou 15 mg d’aripiprazole/jour avec une posologie d’entretien de 15 mg/jour, administrée une fois par jour, indépendamment des repas.

L’aripiprazole est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 à 30 mg/jour. Une augmentation de l´efficacité à des doses supérieures à la dose quotidienne de 15 mg n´a pas été démontrée, toutefois certains patients peuvent bénéficier d´une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I

La posologie initiale recommandée est de 15 mg d’aripiprazole, administrée une fois par jour indépendamment des repas, en monothérapie ou en association (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent recevoir une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Prévention des récidives des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I

Pour la prévention des récidives d’épisodes maniaques chez des patients traités par aripiprazole en monothérapie ou en association, le traitement sera maintenu à la même dose. Des adaptations de la posologie quotidienne, dont une réduction de la dose, devront être considérées en fonction de l’état clinique du patient.

Population pédiatrique

La schizophrénie chez l´adolescent âgé de 15 ans et plus

La dose recommandée est de 10 mg d’aripiprazole/jour, administrée une fois par jour indépendamment des repas. Le traitement s´initie à la dose de 2 mg (en utilisant de l’aripiprazole en solution buvable 1 mg/ml) pendant deux jours, titrée à 5 mg pendant deux jours supplémentaires afin d´atteindre la posologie quotidienne recommandée de 10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes seront administrées par tranches de 5 mg, sans dépasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1).

L’aripiprazole est efficace entre 10 à 30 mg/jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n´a pas été démontrée, même si chaque patient peut avoir un bénéfice à une dose plus élevée.

L´utilisation d’aripiprazole n´est pas recommandée chez les patients schizophrènes de moins de 15 ans car les données disponibles sur la sécurité et l´efficacité sont insuffisantes (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l´adolescent âgé de 13 ans et plus

La dose recommandée est de 10 mg d’aripiprazole/jour, administrée une fois par jour indépendamment des repas. Le traitement s´initie à la dose de 2 mg (en utilisant de l’aripiprazole en solution buvable 1 mg/ml) pendant 2 jours, titrée à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires afin d´atteindre la posologie quotidienne recommandée de 10 mg.

La durée du traitement doit être aussi courte que nécessaire afin de contrôler les symptômes et ne doit pas dépasser 12 semaines. Une efficacité accrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n´a pas été démontrée, et une dose quotidienne de 30 mg a été associée à une augmentation substantielle de l´incidence des effets indésirables significatifs incluant les symptômes extrapyramidaux (SEP), la somnolence, la fatigue et la prise de poids (voir rubrique 4.8). Par conséquent, des doses supérieures à 10 mg/jour doivent uniquement être utilisées dans des cas exceptionnels et associées à une surveillance clinique étroite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Les patients plus jeunes présentent un risque plus élevé de développer des événements indésirables associés à l´aripiprazole. Par conséquent, l´utilisation de l’aripiprazole n´est pas recommandée chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée à un trouble autistique

La sécurité et l´efficacité de l’aripiprazole chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n´ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette

La sécurité et l’efficacité de l’aripiprazole chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteints d´une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteints d´une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. L´administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d´une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteints d´une insuffisance rénale.

Sujets âgés

L´efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n´a pas été établie. En raison d´une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Sexe

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients de sexe féminin par rapport aux patients de sexe masuclin (voir rubrique 5.2).

Fumeurs

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les fumeurs compte tenu du métabolisme de l´aripiprazole (voir rubrique 4.5).

Ajustements posologiques liés aux interactions

Lors de l´administration concomitante d´inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l´aripiprazole, la dose d´aripiprazole doit être réduite. Lorsque l´inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrêté, la dose d´aripiprazole doit alors être augmentée (voir rubrique 4.5).

Lors de l´administration concomitante d´inducteurs puissants du CYP3A4 avec l´aripiprazole, la dose d´aripiprazole doit être augmentée. Lorsque l´inducteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d´aripiprazole doit alors être ramenée à la posologie recommandée (voir rubrique 4.5).

Mode d’administration

Les comprimés orodispersibles d’Aripiprazole EG sont à prendre par voie orale.

Le comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche, sur la langue, où il sera rapidement dissous dans la salive. Il peut être pris avec ou sans liquide. Une fois dans la bouche, il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette. Vous pouvez également dissoudre le comprimé dans l´eau et boire la suspension.

Les comprimés orodispersibles peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés chez les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés d’aripiprazole (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l´un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Lors d´un traitement antipsychotique, l´amélioration de l´état clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.

Suicidalité

La survenue d´un comportement suicidaire est inhérente aux psychoses et aux troubles de l’humeur et dans certains cas a été rapportée rapidement après l´initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris un traitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapprochée des patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les résultats d’une étude épidémiologique ont suggéré qu’il n’y avait pas d’augmentation de risque de suicidalité avec l’aripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients adultes présentant une schizophrénie ou un trouble bipolaire. Les données pédiatriques sont insuffisantes pour évaluer ce risque chez les patients plus jeunes (âgés de moins de 18 ans), mais il a été mis en évidence que le risque de suicide persistait au-delà des 4 premières semaines de traitement par les antipsychotiques atypiques, y compris l’aripiprazole.

Troubles cardiovasculaires

L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antécédent d’infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie, et traitement par des médicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle accélérée ou maligne.

Des cas d’évènements thromboemboliques veineuses (ETEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque d’ETEV, tous les facteurs de risque possibles d’ETEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises.

Troubles de la conduction

Dans les études cliniques avec l’aripiprazole, l’incidence de l’allongement du QT était comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, l’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents familiaux d’allongement du QT.

Dyskinésie tardive

Dans les études cliniques de durée inférieure ou égale à un an, les cas rapportés de dyskinésie survenue au cours du traitement par aripiprazole ont été peu fréquents. En cas d´apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par aripiprazole, la réduction de la dose voire l´arrêt du traitement doivent être envisagés. Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l´arrêt du traitement.

Autres symptômes extrapyramidaux

Dans les études cliniques en pédiatrie avec l’aripiprazole, des symptômes tels qu´une akathisie et un parkinsonisme ont été observés. Si d´autres signes et symptômes extrapyramidaux apparaissent chez un patient traité par aripiprazole, une diminution de la posologie et une surveillance clinique étroite doivent être envisagées.

Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)

Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques. Dans les études cliniques, de rares cas de SMN ont été rapportés au cours du traitement par aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l´hyperthermie, la rigidité musculaire, l´altération des facultés mentales et des signes d’instabilité neurovégétative (irrégularité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, diaphorèse et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s’ajouter des signes tels qu’élévation des CPK (créatine phosphokinase), myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Cependant, une élévation des CPK et une rhabdomyolyse, pas nécessairement liées au SMN, ont également été rapportées. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres manifestations cliniques de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris l’aripiprazole doivent être arrêtés.

Convulsions

Dans les études cliniques des cas peu fréquents de convulsions ont été rapportés au cours du traitement par aripiprazole. Par conséquent, l´aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou présentant une pathologie comportant des convulsions associées.

Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence

Augmentation de la mortalité

Dans trois études cliniques contrôlées versus placebo (n = 938; âge moyen: 82,4 ans; intervalle: 56-99 ans) sur l’aripiprazole, chez des patients âgés présentant un état psychotique associé à une maladie d´Alzheimer, les patients traités par aripiprazole ont eu un risque de mortalité plus élevé comparativement au placebo. L´incidence des décès chez les patients traités par aripiprazole a été de 3,5 % comparé à 1,7 % dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès fussent variées, la plupart de ces décès semblaient être soit de nature cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, mort subite) soit de nature infectieuse (p. ex. pneumonie).

Effets indésirables cérébrovasculaires

Dans ces mêmes études, des effets indésirables cérébrovasculaires (p. ex. accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), dont certains d´évolution fatale, ont été rapportés chez ces patients (âge moyen : 84 ans; intervalle : 78-88 ans). Dans ces études, globalement, les effets indésirables cérébrovasculaires ont été rapportés chez 1,3 % des patients traités par aripiprazole comparativement à 0,6 % des patients traités par placebo. Cette différence n´était pas statistiquement significative. Néanmoins, dans une de ces études, une étude à dose fixe, un effet dose-dépendant significatif a été observé pour les effets indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par aripiprazole. L’aripiprazole n´est pas indiqué dans le traitement des états psychotiques associés à une démence.

Hyperglycémie et diabète mellitus

Des cas d´hyperglycémie, parfois graves et associés à une acidocétose ou à un coma hyperosmolaire avec une issue fatale dans certains cas, ont été rapportés chez les patients traités par des médicaments antipsychotiques atypiques, y compris l’aripiprazole. L’obésité et les antécédents familiaux de diabète sont des facteurs de risque pouvant prédisposer les patients à de graves complications. Dans les études cliniques menées avec l’aripiprazole, il n´a pas été observé de différence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l´incidence d´effets indésirables liés à une hyperglycémie (dont le diabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie. Des estimations précises du risque de survenue d´effets indésirables liés à une hyperglycémie chez les patients traités par aripiprazole et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris l’aripiprazole, doivent être observés pour des signes et symptômes d´hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients présentant un diabète sucré ou des facteurs de risque de diabète sucré doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de détecter toute aggravation éventuelle de la glycémie.

Hypersensibilité

Comme avec d’autres médicaments, des réactions d’hypersensibilité, caractérisées par des symptômes allergiques, peuvent survenir avec l’aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Prise de poids

La prise de poids est fréquemment observée chez les patients schizophrènes et les patients bipolaires ayant des épisodes maniaques en raison de comorbidités, de l’utilisation d’antipsychotiques connus pour entraîner des prises de poids et d’une mauvaise hygiène de vie, et peut conduire à des complications graves. La prise de poids a été rapportée chez les patients traités par aripiprazole après sa commercialisation. Lorsqu’une prise de poids a été observée, il s’agissait généralement de patients qui présentaient des facteurs de risque significatifs tels qu’un antécédent de diabète, un trouble thyroïdien ou un adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l’aripiprazole n’a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative chez l´adulte (voir rubrique 5.1). Dans des études cliniques chez des patients adolescents bipolaires au décours d´un épisode maniaque, une prise de poids a été associée à l´utilisation d´aripiprazole après 4 semaines de traitement. La prise de poids doit être surveillée chez les patients adolescents bipolaires lors d´épisodes maniaques. Si la prise de poids est cliniquement significative, une diminution de la posologie doit être envisagée (voir rubrique 4.8).

Dysphagie

Des troubles de la motilité œsophagienne et des aspirations ont été associés à l’utilisation des traitements antipsychotiques, y compris l’aripiprazole. L’aripiprazole et les autres médicaments antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie de déglutition.

Jeu pathologique

Des cas de jeux pathologiques ont été rapportés chez des patients traités par aripiprazole après sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antécédents de jeux pathologiques. Les patients ayant des antécédents de jeux pathologiques peuvent présenter un risque plus élevé et doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.8).

Patients présentant un TDAH associé

Malgré la fréquence élevée des troubles bipolaires de type I associés à un TDAH, les données cliniques de sécurité sont très limités concernant l´utilisation concomitante d’aripiprazole et de psychostimulants; ainsi, une extrême prudence doit être exercée lorsque ces médicaments sont co-administrés.

Les comprimés d’Aripiprazole EG contiennent du lactose

Ce médicament contient du lactose. Ce médicament est déconseillé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques, l´aripiprazole peut augmenter l´effet de certains antihypertenseurs.

Compte tenu des principaux effets de l´aripiprazole sur le système nerveux central, la prudence est recommandée lors de l´association de l’aripiprazole avec l´alcool ou d´autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l´aripiprazole, telle que la sédation (voir rubrique 4.8).

La prudence s’impose en cas d’administration concomitante d’aripiprazole avec des médicaments connus pour entraîner un allongement du QT ou un déséquilibre électrolytique.

Effets potentiels d’autres médicaments sur l’aripiprazole

La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la sécrétion d´acide gastrique, réduit le taux d´absorption d’aripiprazole, mais cet effet n´est pas considéré comme cliniquement significatif.

L’aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n´est requise chez les fumeurs.

Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l´ASC de l´aripiprazole de 107 %, alors que la Cmax était inchangée. L´ASC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32 % et 47 %. La dose prescrite d’aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l´administration concomitante de l’aripiprazole avec la quinidine. D´autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d´avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s´appliquent.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l´ASC et la Cmax de l´aripiprazole respectivement de 63 % et 37 %. L´ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77 % et 43 %. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l´utilisation concomitante d´inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d´aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L´administration concomitante de kétoconazole ou d´autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l’aripiprazole n´est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus pour le patient. La dose prescrite d’aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l´administration concomitante de l’aripiprazole avec le kétoconazole. D´autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l´itraconazole et les antiprotéases, sont susceptibles d´avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s’appliquent.

A l´arrêt du traitement de l´inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d’aripiprazole doit être ramenée à la posologie utilisée avant l´initiation du traitement concomitant.

Lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs faibles du CYP3A4 (p. ex. le diltiazem ou l’escitalopram) ou du CYP2D6 avec l’aripiprazole, des augmentations modérées des concentrations de l’aripiprazole peuvent être attendues.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4

Lors de l´administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l´ASC de l´aripiprazole étaient diminuées respectivement de 68 % et 73 %, comparativement à l´aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l´ASC du déhydro-aripiprazole étaient diminuées respectivement de 69 % et 71 % lors de l´administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à l´aripiprazole administré seul.

La dose d’aripiprazole doit être multipliée par deux lorsque l’aripiprazole est co-administré avec la carbamazépine. D´autres inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, efavirenz, névirapine et le millepertuis) sont susceptibles d´avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes augmentations de dose s’appliquent. A l´arrêt du traitement de l´inducteur puissant du CYP3A4, la dose d’aripiprazole doit être ramenée à la posologie recommandée.

Valproate et lithium

Il n´a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations d´aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium était administré de manière concomitante à l´aripiprazole.

Syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients prenant de l’aripiprazole et les signes et symptômes possibles pour cette affection peuvent survenir notamment en cas d’administration concomitante avec d’autres agents sérotoninergiques tels que les ISRS/INSRS ou avec des médicaments connus pour augmenter les concentrations de l´aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Effets potentiels de l’aripiprazole sur les autres médicaments

Dans les études cliniques, l´aripiprazole à des doses allant de 10 à 30 mg/jour n´a pas eu d´effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextrométhorphane/3-méthoxymorphinane), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (dextrométhorphane). De plus, l´aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n’ont pas démontré de potentiel d´altération du métabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que l´aripiprazole soit à l´origine d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes.

Il n´a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l´aripiprazole était administré de manière concomitante au valproate, au lithium ou à la lamotrigine

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude spécifique n’a été réalisée avec l´aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales ont été rapportées; cependant, une relation de causalité avec l’aripiprazole n’a pas pu être établie. Les études chez l´animal n´ont pas pu exclure une toxicité potentielle sur le développement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par aripiprazole. En raison d´informations insuffisantes sur la tolérance chez l´homme et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l´animal, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice escompté justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont l’aripiprazole) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées: agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

L’aripiprazole est excrété dans le lait maternel. L´allaitement doit donc être déconseillé aux patientes lorsqu’elles prennent de l’aripiprazole.

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme avec d’autres antipsychotiques, les patients doivent être mis en garde quant à l´utilisation de machines dangereuses, y compris la conduite de véhicules à moteur, jusqu’au moment où ils sont raisonnablement certains que l´aripiprazole ne les affecte pas. Certains patients pédiatriques atteints de troubles bipolaires de type I présentent une incidence plus élevée de somnolence et de fatigue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant les études cliniques contrôlées versus placebo sont l’akathisie et les nausées, chacun apparaissant chez plus de 3 % des patients traités par aripiprazole par voie orale.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥ 1/100) que sous placebo, ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs (*).

Les fréquences ci-dessous sont définies en utilisant la convention suivante: fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Affections endocriniennes

Peu fréquent : hyperprolactinémie.

Affections psychiatriques

Fréquent : agitation, insomnie, anxiété.

Peu fréquent : dépression**, hypersexualité.

Fréquence indéterminée : agressivité.

Affections du système nerveux

Fréquent : troubles extrapyramidaux, akathisie, tremblement, étourdissements, somnolence, sédation, céphalée.

Affections oculaires

Fréquent : vision trouble.

Peu fréquent : diplopie.

Affections cardiaques

Peu fréquent : tachycardie*.

Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension orthostatique*.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : dyspepsie, vomissements, nausées, constipation, hypersécrétion salivaire.

Troubles généraux et anomalies au site d´administration

Fréquent : fatigue

Description des effets indésirables sélectionnés

Symptômes extrapyramidaux

Schizophrénie : dans une étude clinique contrôlée à long terme de 52 semaines, l´incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par aripiprazole (25,8 %) comparativement aux patients traités par halopéridol (57,3 %). Dans une étude clinique à long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l´incidence des symptômes extrapyramidaux était de 19 % chez les patients traités par aripiprazole et de 13,1 % chez les patients traités par placebo. Dans une autre étude clinique contrôlée à long terme de 26 semaines, l´incidence des symptômes extrapyramidaux était de 14,8 % chez les patients traités par aripiprazole et de 15,1 % chez les patients traités par olanzapine.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I - dans une étude clinique contrôlée de 12 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23,5 % chez les patients traités par aripiprazole et de 53,3 % chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étude clinique de 12 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26,6 % chez les patients traités par aripiprazole et de 17,6 % chez les patients traités par lithium.

Dans l’étude clinique contrôlée versus placebo à long terme de 26 semaines de phase de maintenance, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18,2 % chez les patients traités par aripiprazole et de 15,7 % chez les patients traités par placebo.

Akathisie

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, l’incidence d’akathisie chez les patients bipolaires était de 12,1 % avec l’aripiprazole et de 3,2 % avec le placebo. Chez les patients schizophrènes, l’incidence d’akathisie était de 6,2 % avec l’aripiprazole et de 3,0 % avec le placebo.

Dystonie

Effet de classe : des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées d’un groupe musculaire, peuvent survenir chez des patients prédisposés durant les premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques incluent: spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté à respirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptômes peuvent survenir à faibles doses, ils ont été rapportés plus fréquemment et avec une plus grande sévérité avec des antipsychotiques de première génération de forte puissance et à plus fortes doses. Un risque élevé de dystonie aigüe a été observé dans des groupes d’hommes et de jeunes.

Parmi les patients ayant présenté des variations des paramètres biologiques standards et lipidiques pouvant être cliniquement significatives (voir rubrique 5.1), il n´a pas été observé de différence importante de leur état clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des élévations des CPK (créatine phosphokinase), généralement transitoires et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5 % des patients traités par aripiprazole et chez 2,0 % des patients traités par placebo.

Hyperprolactinémie

Lors des études cliniques portant sur l’(les) indication(s) approuvée(s) et après la mise sur le marché du médicament, l’on a observé aussi bien une augmentation qu’une diminution du taux sérique de prolactine par rapport aux valeurs initiales avec l’aripiprazole (voir rubrique 5.1).

Autres résultats

Les effets indésirables connus pour être associés aux traitements antipsychotiques et également rapportés au cours du traitement par aripiprazole incluent: syndrome malin des neuroleptiques, dyskinésies tardives, convulsions, effets indésirables cérébrovasculaires et augmentation de la mortalité chez les patients âgés souffrant de démence, hyperglycémie et diabète sucré (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus

Dans un essai clinique à court terme contre placebo mené chez 302 adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient similaires à celles des adultes, à l’exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo) : une somnolence/sédation et un trouble extrapyramidal ont été très fréquemment rapportés (≥ 1/10), et une sécheresse de la bouche, une augmentation de l´appétit et une hypotension orthostatique ont été fréquemment rapportées (≥ 1/100, < 1/10). Le profil de tolérance lors d´un essai d´extension, en ouvert, sur 26 semaines était similaire à celui observé lors de l´essai à court terme contrôlé contre placebo.

L´analyse poolée d´une population d´adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, exposée au produit sur des périodes allant jusqu´à 2 ans, a révélé une incidence de prolactine plasmatique basse chez les filles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml) de 29,5 % et 48,3 %, respectivement. Au sein de la population d’adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, exposée à une posologie allant de 5 mg à 30 mg d´aripiprazole pendant une période allant jusqu’à 72 mois, l´incidence d´une prolactine sérique basse chez les filles (< 3 ng/ml) et chez les garçons (< 2 ng/ml) était respectivement de 25,6 % et 45,0 %.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l´adolescent âgé de 13 ans et plus

La fréquence et la nature des effets indésirables chez les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I étaient similaires à celles observées chez les adultes, à l’exception des réactions suivantes: très fréquemment (≥ 1/10) : somnolence (23,0 %), troubles extrapyramidaux (18,4 %), akathisie (16,0 %) et fatigue (11,8 %) ; et fréquemment (≥ 1/100, < 1/10) douleur abdominale supérieure, augmentation de la fréquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l´appétit, contractions musculaires et dyskinésie.

Les effets indésirables suivants avaient une relation effet-dose possible: troubles extrapyramidaux (l´incidence était de 9,1 % à une posologie de 10 mg, de 28,8 % à une posologie de 30 mg et de 1,7 % pour le placebo); et akathisie (l´incidence était de 12,1 % à une posologie de 10 mg, de 20,3 % à une posologie de 30 mg et de 1,7 % pour le placebo).

Les variations moyennes de poids chez l´adolescent présentant des troubles bipolaires de type I après 12 et 30 semaines de traitement étaient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l´aripiprazole et de 0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo.

Dans la population pédiatrique, une somnolence et une fatigue ont été observés plus fréquemment chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport à ceux atteints de schizophrénie.

Dans la population pédiatrique atteinte de troubles bipolaires (âgée de 10 à 17 ans), exposée au produit sur des périodes allant jusqu´à 30 semaines, l´incidence des taux plasmatiques bas de prolactine était de 28,0 % chez les filles (< 3 ng/ml) et de 53,3 % chez les garçons (< 2 ng/ml).

Après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation du médicament. La fréquence de ces effets est considérée comme indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Réaction allergique (p. ex. réaction anaphylactique, angio-œdème comprenant gonflement de la langue, œdème de la langue, œdème de la face, prurit ou urticaire).

Affections endocriniennes

Hyperglycémie, diabète sucré, diabète acidocétosique, coma diabétique hyperosmolaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids, perte de poids, anorexie, hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Agitation, nervosité, jeu pathologique; tentative de suicide, idées suicidaires et suicide accompli (voir rubrique 4.4.).

Affections du système nerveux

Troubles de l’élocution, Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN), grand mal épileptique, syndrome sérotoninergique.

Affections cardiaques

Allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite inexpliquée, arrêt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie.

Affections vasculaires

Syncope, hypertension, évènement thromboembolique (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Spasmes oropharyngés, spasme laryngé, pneumonie de déglutition.

Affections gastro-intestinales

Pancréatite, dysphagie, gêne au niveau de l’abdomen, gêne au niveau de l’estomac, diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Insuffisance hépatique, ictère, hépatite, augmentation de l’Alanine Aminotransférase (ALAT), augmentation de l’Aspartate Aminotransférase (ASAT), augmentation du Gamma Glutamyl Transférase (GGT), augmentation des phosphatases alcalines.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption, réaction de photosensibilité, alopécie, hyperhidrose.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rhabdomyolyse, myalgie, raideur.

Affections du rein et des voies urinaires

Incontinence urinaire, rétention urinaire.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6).

Affections des organes de reproduction et du sein

Priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d´administration

Trouble de la régulation de la température (p. ex. hypothermie, pyrexie), douleur thoracique, œdème périphérique.

Investigations

Augmentation de la Créatine Phosphokinase, augmentation de la glycémie, variation de la glycémie, augmentation de l’hémoglobine glycosylée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Dans les études cliniques et après la commercialisation, des surdosages accidentels ou intentionnels avec l´aripiprazole seul à des doses allant jusqu´à 1260 mg ont été rapportés chez des patients adultes sans issue fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellement importants qui ont été observés comprenaient une léthargie, une augmentation de la pression artérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l´aripiprazole seul (à des doses allant jusqu´à 195 mg) ont été rapportés chez des enfants sans issue fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés comprenaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux.

Prise en charge du surdosage

La prise en charge du surdosage doit essentiellement être un traitement de soutien par le maintien de la fonction respiratoire, d´une oxygénation et d´une ventilation, et par la prise en charge des symptômes. La possibilité d´une intoxication polymédicamenteuse doit être envisagée. Par conséquent, une surveillance cardiovasculaire doit être instaurée immédiatement et doit comprendre un enregistrement de l´électrocardiogramme en continu pour déceler d´éventuelles arythmies. Après tout surdosage confirmé ou suspecté avec l´aripiprazole, une surveillance médicale étroite et un suivi méticuleux doivent être poursuivis jusqu´à la guérison du patient.

L’administration de 50 g de charbon activé, une heure après l´administration d’aripiprazole, a diminué la Cmax de l´aripiprazole d’environ 41 % et l´ASC d’environ 51 %, ce qui suggère que le charbon peut être efficace pour le traitement du surdosage.

Hémodialyse

Bien qu’il n’y ait pas d’information concernant l´effet de l´hémodialyse dans le traitement d´un surdosage avec l´aripiprazole, il est peu probable que l´hémodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l´aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : système nerveux, psycholeptiques, antipsychotiques, autres antipsychotiques, code ATC : N05AX12.

Mécanisme d’action

L´efficacité de l´aripiprazole dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait être due à l´association de son activité agoniste partiel sur le récepteur dopaminergique D2 et sérotoninergique 5-HT1a et de son activité antagoniste sur le récepteur sérotoninergique 5-HT2a.

L´aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d’hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles animaux d’hypoactivité dopaminergique. L´aripiprazole a montré une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, sérotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, α1-adrénergiques et histaminiques H1. L´aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et une absence d’affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l´aripiprazole.

Dans une étude de tomographie par émission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 à 30 mg administrées en une prise quotidienne pendant deux semaines, l´aripiprazole a entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du ¹¹C-raclopride, un ligand du récepteur D2/D3, au niveau du noyau caudé et du putamen.

Efficacité et sécurité cliniques

Schizophrénie

Dans trois études court terme (4 à 6 semaines) contrôlées versus placebo portant sur 1.228 patients adultes schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l´aripiprazole a été associé à une amélioration statistiquement significativement plus importante des symptômes psychotiques comparativement au placebo.

Chez les patients adultes ayant initialement répondu au traitement, l’aripiprazole se montre efficace dans le maintien de cette amélioration clinique lors de la poursuite du traitement. Dans une étude contrôlée versus halopéridol, le pourcentage de patients répondeurs avec maintien de la réponse au traitement à 52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77 % et halopéridol 73 %). Le pourcentage total de patients ayant terminé l´étude était significativement plus élevé chez les patients sous aripiprazole (43 %) que chez les patients sous halopéridol (30 %). Les scores des échelles utilisées comme critères secondaires, comprenant l´échelle PANSS et l´échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montré une amélioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopéridol.

Dans une étude contrôlée versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrènes stabilisés, l’aripiprazole a présenté une réduction du taux de rechute significativement plus importante: 34 % dans le groupe aripiprazole et 57 % dans le groupe placebo (57 %).

Prise de poids

Dans les études cliniques, l´aripiprazole n´a pas provoqué de prise de poids cliniquement significative. Dans une étude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrôlée versus olanzapine, ayant porté sur 314 patients adultes schizophrènes et dont le critère principal était la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d´au moins 7 % (c´est à dire une prise de poids d´au moins 5,6 kg pour un poids moyen à l´inclusion d´environ 80,5 kg) étaient significativement moins nombreux sous aripiprazole (n = 18, ou 13 % des patients évaluables), comparativement à l´olanzapine (n = 45, ou 33 % des patients évaluables).

Paramètres lipidiques

Dans une analyse poolée des études cliniques contrôlées versus placebo chez l’adulte sur les paramètres lipidiques, il n’a pas été démontré que l’aripiprazole entraînait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestérol total, de triglycérides, d’HDL et de LDL.

· Cholestérol total : l’incidence des modifications des taux variant d’un niveau normal (< 5,18 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 6,22 mmol/l) était de 2,5 % pour l’aripiprazole et de 2,8 % pour le placebo et la modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de -0,15 mmol/l (IC 95 % : -0,182, -0,115) pour l’aripiprazole et de -0,11 mmol/l (IC 95 % : -0,148, -0,066) pour le placebo.

· Triglycérides à jeun : l’incidence des modifications des taux variant d’un niveau normal (< 1,69 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 2,26 mmol/l) était de 7,4 % pour l’aripiprazole et de 7,0 % pour le placebo et la modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de -0,11 mmol/l (IC 95 % : - 0,182, -0,046) pour l’aripiprazole et de -0,07 mmol/l (IC 95 % : -0,148, 0,007) pour le placebo.

· HDL : l’incidence des modifications des taux variant d’un niveau normal (≥ 1,04 mmol/l) à un niveau bas (< 1,04 mmol/l) était de 11,4 % pour l’aripiprazole et de 12,5 % pour le placebo et la modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de -0,03 mmol/l (IC 95 %: -0,046, -0,017) pour l’aripiprazole et de -0,04 mmol/l (IC 95 % : -0,056, -0,022) pour le placebo.

· LDL à jeun : l’incidence des modifications des taux variant d’un niveau normal (< 2,59 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 4,14 mmol/l) était de 0,6 % pour l’aripiprazole et de 0,7 % pour le placebo et la modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de -0,09 mmol/l (IC 95 %: -0,139, -0,047) pour l’aripiprazole et de -0,06 mmol/l (IC 95 %: -0,116, -0,012) pour le placebo.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I

Dans deux études de 3 semaines à doses flexibles en monothérapie, contrôlées versus placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, l’aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. Ces études incluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide.

Dans une étude de 3 semaines à dose fixe en monothérapie, contrôlée versus placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, l’aripiprazole n’a pas réussi à démontrer une efficacité supérieure au placebo.

Dans deux études de 12 semaines en monothérapie contrôlées versus placebo et versus substance active chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I avec ou sans caractéristiques psychotiques, l’aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo à la 3ème semaine et un maintien de l’efficacité comparable au lithium ou à l’halopéridol à la 12ème semaine. L’aripiprazole a également montré une proportion comparable de patients en rémission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou à l’halopéridol à la 12ème semaine.

Dans une étude de 6 semaines contrôlée versus placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans caractéristiques psychotiques, qui étaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate en monothérapie pendant 2 semaines à des taux sériques thérapeutiques, l’association de l’aripiprazole a eu pour effet une efficacité supérieure au lithium ou au valproate en monothérapie sur la réduction des symptômes maniaques.

Dans une étude de 26 semaines, contrôlée versus placebo, suivie d’une phase d’extension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, l’aripiprazole a montré une supériorité par rapport au placebo dans la prévention des récurrence bipolaires, principalement en prévenant les récidives d’épisodes maniaques, mais n’a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs.

Lors d´une étude de 52 semaines, contrôlée versus placebo, menée chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rémission prolongée (scores totaux Y-MRS et MADRS ≤ 12) sous aripiprazole (10 mg/jour à 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines consécutives, l´association à l’aripiprazole a démontré une supériorité sur le placebo avec une diminution de risque de 46 % (hazard ratio de 0,54) dans la prévention des récidives bipolaires et une diminution de risque de 65 % (hazard ratio de 0,35) dans la prévention des récidives d´épisodes maniaques comparé au placebo en association, mais n’a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs. L´aripiprazole en association a démontré une supériorité sur le placebo sur le score CGI-BP de sévérité de la maladie (manie), critère d’évaluation secondaire.

Dans cet essai, les investigateurs ont attribué aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothérapie, afin de déterminer une non-réponse partielle. Les patients étaient stabilisés pendant au moins 12 semaines consécutives avec l’association aripiprazole et le même thymorégulateur.

Les patients stabilisés ont ensuite été répartis aléatoirement afin de continuer le même thymorégulateur avec l´aripiprazole ou le placebo en double aveugle. Quatre sous-groupes de thymorégulateurs ont été évalués pendant la phase randomisée: aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate.

Les taux Kaplan-Meier pour la récidive de tout épisode d´humeur dans le bras des traitements en association étaient de 16 % pour aripiprazole + lithium et de 18 % pour aripiprazole + valproate comparés à 45 % pour placebo + lithium et de 19 % pour placebo + valproate.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez l´adolescent

Dans une étude de 6 semaines contre placebo mené chez 302 patients adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans) présentant des symptômes positifs ou négatifs, l´aripiprazole a été associé à une amélioration statistiquement significativement plus importante des symptômes psychotiques par rapport au placebo.

Dans une sous-analyse des patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74 % de la population totale incluse, le maintien de l´effet a été observé sur l´essai d´extension de 26 semaines en ouvert.

Episodes maniaques dans troubles bipolaires de type I chez l´enfant et l´adolescent

L´aripiprazole a été étudié lors d´un essai de 30 semaines contrôlé versus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans), répondant aux critères du DSM-IV concernant les troubles bipolaires de type I avec des épisodes maniaques ou mixtes accompagnés ou non de caractéristiques psychotiques, et présentant un score Y-MRS initial ≥ 20. Parmi les patients inclus dans l´analyse principale d´efficacité, 139 patients présentaient un diagnostic de TDAH associé.

L´aripiprazole a montré une supériorité dans l´évolution du score total Y-MRS aux 4^ème et 12^ème semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post-hoc, l´amélioration par rapport au placebo a été plus marquée chez les patients présentant une comorbidité de TDAH comparé au groupe sans TDAH, alors qu´il n´y avait pas de différence avec le placebo. La prévention des récidives n´a pas été établie.

Tableau 1 : Amélioration moyenne du score Y-MRS initial par comorbidités psychiatriques

^an= 51 à la 4^ème semaine

^bn= 46 à la 4^ème semaine

Les événements indésirables les plus fréquents survenus au cours du traitement chez les patients recevant 30 mg d’aripiprazole étaient les troubles extrapyramidaux (28,3 %), la somnolence (27,3 %), les céphalées (23,2 %) et les nausées (14,1 %). La prise moyenne de poids dans un intervalle de traitement de 30 semaines était de 2,9 kg comparé à 0,98 kg chez les patients traités par placebo.

Irritabilité associée à un trouble autistique chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)

L´aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans dans 2 études de 8 semaines, contrôlées versus placebo [l´une à dose flexible (2-15 mg/jour) et l´autre à dose fixe (5, 10 ou 15 mg/jour)] et une étude en ouvert de 52 semaines. Dans ces études, la dose initiale était de 2 mg/jour, augmentée à 5 mg/jour au bout d´une semaine, puis augmentée par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu´à atteindre la dose requise. Plus de 75 % des patients avaient un âge inférieur à 13 ans. L´aripiprazole a démontré une efficacité statistiquement supérieure comparativement au placebo sur la sous-échelle "irritabilité" de l´échelle Aberrant Behaviour Checklist. Néanmoins, la pertinence clinique de ce résultat n´a pas été établie. Le profil de tolérance incluait la prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La durée de l´étude de tolérance à long terme était limitée à 52 semaines. Dans les études poolées, l´incidence des taux sériques bas de prolactine chez les filles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml) dans le groupe des patients traités par aripiprazole, était respectivement de 27/46 (58,7 %) et 258/298 (86,6 %). Dans les études contrôlées versus placebo, la prise moyenne de poids était de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole.

L´aripiprazole a également été étudié lors d´une étude de maintenance au long cours, contrôlée versus placebo. Après une phase de stabilisation par aripiprazole (2-15 mg/jour) de 13 à 26 semaines, les patients présentant une réponse stable étaient soit maintenus sous aripiprazole soit recevaient du placebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechutes selon l’analyse Kaplan-Meier étaient de 35 % pour l´aripiprazole et de 52 % pour le placebo; le hazard ratio des rechutes dans les 16 semaines (aripiprazole/placebo) était de 0,57 (différence statistiquement non significative). La prise de poids moyenne au cours de la phase de stabilisation (jusqu´à 26 semaines) était de 3,2 kg sous aripiprazole, une augmentation moyenne supplémentaire de 2,2 kg pour l´aripiprazole comparativement à 0,6 kg sous placebo était observée au cours de la seconde phase de l´étude (16 semaines). Les symptômes extrapyramidaux étaient majoritairement rapportés durant la phase de stabilisation chez 17 % des patients, dont des tremblements pour 6,5 % des cas.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)

L’efficacité de l’aripiprazole a été étudiée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole: n = 99, placebo: n = 44) dans une étude randomisée, en double aveugle et contre placebo, d’une durée de 8 semaines utilisant des doses fixes calculées selon le poids, la fourchette de doses allant de 5 mg/jour à 20 mg/jour et la dose initiale étant de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans et avaient un score total de tics (Total Tic Score) moyen de 30 sur l’échelle de sévérité globale des tics de Yale (Yale Global Tic Severity Scale [TTS-YGTSS]) à la date d’inclusion. Entre l’inclusion et la semaine 8, l’aripiprazole a montré une amélioration sur l’échelle TTS-YGTSS de 13,35 pour le groupe de dose faible (5 ou 10 mg), de 16,94 pour le groupe de dose élevée (10 ou 20 mg), comparativement à une amélioration de 7,09 dans le groupe placebo.

L’efficacité de l’aripiprazole chez les patients pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole: n = 32, placebo: n = 29) a également été évaluée à doses flexibles de 2 mg/jour à 20 mg/jour et à une dose initiale de 2 mg, dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, d’une durée de 10 semaines, réalisée en Corée. Les patients étaient âgés de 6 à 18 ans et leur score moyen initial sur l’échelle TTS-YGTSS était de 29. Le groupe aripiprazole a montré une amélioration de 14,97 sur l’échelle TTS-YGTSS entre l’inclusion et la semaine 10, alors que le groupe placebo a montré une amélioration de 9,62.

Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des résultats d’efficacité n’a pas été établie, compte tenu de la taille de l’effet du traitement par rapport à l’important effet placebo et des effets incertains sur le fonctionnement psycho-social. Aucune donnée à long terme n’est disponible en ce qui concerne l’efficacité et la sécurité de l’aripiprazole dans cette affection fluctuante.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant de l’aripiprazole dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le comprimé orodispersible d´aripiprazole est bioéquivalent au comprimé d´aripiprazole, avec un taux et un niveau d´absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d´aripiprazole peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés.

Absorption

L´aripiprazole est bien absorbé avec des pics de concentration plasmatique atteints dans les 3 - 5 heures après administration. L´aripiprazole subit un métabolisme pré-systémique minime. La biodisponibilité orale absolue du comprimé est de 87 %. Un repas riche en graisses n´a pas d´effet sur la pharmacocinétique de l´aripiprazole.

Distribution

L’aripiprazole est largement distribué dans l´organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thérapeutiques, l´aripiprazole et le déhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, et principalement à l´albumine.

Biotransformation

L’aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la déhydrogénation, l´hydroxylation et la N-déalkylation. D´après les études in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déhydrogénation et de l´hydroxylation de l´aripiprazole, la N-déalkylation étant catalysée par le CYP3A4. L´aripiprazole est la principale entité présente dans la circulation systémique. A l´état d’équilibre, le métabolite actif déhydroaripiprazole représente environ 40 % de l´ASC de l´aripiprazole dans le plasma.

Elimination

La demi-vie moyenne d´élimination de l´aripiprazole est d´environ 75 heures chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 et d´environ 146 heures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l´aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg et est principalement hépatique.

Après administration orale unique de [¹⁴C]-aripiprazole, environ 27 % de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les urines et environ 60 % dans les selles. Moins de 1 % d’aripiprazole inchangé a été éliminé dans les urines et approximativement 18 % a été retrouvé inchangé dans les selles.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l´aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans était similaire à celle des adultes après correction des différences de poids corporels.

Sujets âgés

La pharmacocinétique de l´aripiprazole n´est pas différente chez les sujets âgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De même, aucun effet détectable lié à l´âge n’a été trouvé lors d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Sexe

La pharmacocinétique de l´aripiprazole n´est pas différente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe féminin. De même, aucun effet détectable lié au sexe n’a été trouvé lors d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Fumeurs et race

L´évaluation pharmacocinétique de population n’a pas révélé de différence cliniquement significative liée à la race ou d´effet lié au tabac sur la pharmacocinétique de l´aripiprazole.

Insuffisance rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l´aripiprazole et du déhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes.

Insuffisance hépatique

Une étude en dose unique chez des sujets présentant une cirrhose hépatique de différents degrés (Child-Pugh Classes A, B et C) n’a pas montré d´effet significatif de l´insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l´aripiprazole et du déhydro-aripiprazole. Toutefois, cette étude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacité métabolique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des effets toxicologiquement significatifs n’ont été observés qu’à des doses ou expositions largement supérieures à la dose ou à l´exposition maximale observée chez l´homme, montrant que ces effets étaient limités ou n’avaient pas de signification clinique. Ces effets comprenaient une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat après 104 semaines pour des doses allant de 20 à 60 mg/kg/jour (3 à 10 fois l´ASC moyenne à l´état d´équilibre à la dose maximale recommandée chez l´homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrénaliens et des complexes adénomes/carcinomes corticosurrénaliens chez la rate à une dose de 60 mg/kg/jour (10 fois l´ASC moyenne à l´état d´équilibre à la dose maximale recommandée chez l´homme). La plus haute exposition non oncogène chez la rate a été 7 fois l´exposition chez l´homme à la dose recommandée.

De plus, il a été observé une lithiase du cholédoque suite à la précipitation des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l´aripiprazole dans la bile du singe après administration orale répétée de doses allant de 25 à 125 mg/kg/jour (1 à 3 fois l´ASC moyenne à l´état d´équilibre à la dose maximale recommandée chez l´homme ou 16 à 81 fois la dose maximale recommandée chez l´homme exprimée en mg/m²). Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l´aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte proposée, 30 mg par jour, étaient inférieurs ou égales à 6 % des concentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l´étude de 39 semaines et étaient bien en dessous (6 %) de leurs limites de solubilité in vitro.

Dans des études à dose répétée menées chez le rat et le chien juvéniles, le profil toxicologique de l´aripiprazole était comparable à celui observé chez l´animal adulte et aucune neurotoxicité ou aucun effet indésirable sur le développement n´a été démontré.

L’aripiprazole a été considéré comme non génotoxique sur la base des résultats d’une batterie d´études standards de génotoxicité. L´aripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité de la reproduction. Une toxicité sur le développement, comprenant un retard dose-dépendant de l´ossification fœtale et d´éventuels effets tératogènes, a été observée chez les rats à des doses entraînant une exposition infra-thérapeutique (basée sur l´ASC) et chez les lapins à des doses entraînant une exposition égale à 3 et 11 fois l´ASC moyenne à l´état d´équilibre à la dose maximale recommandée chez l´homme. Une toxicité maternelle a eu lieu à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, maltodextrine, cellulose microcristalline, crospovidone de type B, hydrogénocarbonate de sodium, acide tartrique, silice colloïdale anhydre, saccharine de sodium, arôme crème vanille (agents aromatisants, agents aromatisants naturels, lactose, hydroxyde de carbonate de magnésium), stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver dans l´emballage d´origine, à l´abri de l´humidité.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

7, 14, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés orodispersibles sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

12 RUE DANJOU

«LE QUINTET» - BATIMENT A

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 317 9 7 : 7 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 300 318 0 3 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 300 318 1 0 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 300 318 2 7 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 300 318 3 4 : 49 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 300 318 4 1 : 56 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 300 318 5 8 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 550 111 8 7 : 84 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 550 111 9 4 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 550 112 0 0 : 98 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 550 112 1 7 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.