RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 12/10/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE RATIOPHARM 40 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule gastro-résistante contient 40 mg d´ésoméprazole (sous la forme d´ésoméprazole magnésium dihydraté).

Excipient à effet notoire : saccharose : 56,93 à 65,11 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Le corps et le capuchon sont de couleur rose pâle ; les gélules contiennent des granules blancs à blanchâtres.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESOMEPRAZOLE RATIOPHARM 40 mg, gélule gastro-résistante est indiqué chez l’adulte dans :

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l´œsophagite érosive par reflux

· traitement d´entretien et prévention des récidives après cicatrisation d´une œsophagite

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication de Helicobacter pylori pour

· cicatrisation de l´ulcère duodénal en cas d´infection par Helicobacter pylori et

· prévention de la récidive de l´ulcère gastro-duodénal en cas d´infection par Helicobacter pylori

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi

· cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d´AINS.

· prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d´AINS, chez les patients à risque.

Les comprimés gastro-résistants d’ésoméprazole sont indiqués chez l’adolescent à partir de 12 ans pour :

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l’œsophagite érosive par reflux

· gestion à long terme de patients avec une œsophagite cicatrisée en prévention de récidives

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association avec des antibiotiques dans le traitement de l’ulcère duodénal dû à l’Helicobacter pylori.

4.2. Posologie et mode d´administration

Posologie

Adultes

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l´œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l´œsophagite n´est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.

· traitement d´entretien et prévention des récidives après cicatrisation d´une œsophagite

20 mg une fois par jour.

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si les symptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doivent être pratiqués. Après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jour permet d´assurer le contrôle des récidives symptomatiques. 20 mg peut être administré une fois par jour à la demande, en fonction des besoins. Chez les patients traités par un AINS, susceptibles de développer un ulcère gastro-duodénal, l´administration à la demande n´est pas recommandée pour le contrôle ultérieur des symptômes.

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication de Helicobacter pylori pour

· cicatrisation de l´ulcère duodénal en cas d´infection par Helicobacter pylori et

· prévention de la récidive de l´ulcère gastro-duodénal en cas d´infection par Helicobacter pylori.

20 mg d’ESOMEPRAZOLE RATIOPHARM associé à 1 g d´amoxicilline et à 500 mg de clarithromycine, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi

· cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d´AINS : la posologie usuelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement est de 4 à 8 semaines.

· prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d´AINS, chez les patients à risque : 20 mg une fois par jour.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée est de 40 mg d’ESOMEPRAZOLE RATIOPHARM deux fois par jour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mg d´ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en deux prises.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n´est nécessaire en cas d´insuffisance rénale. En raison de l´expérience limitée chez les patients atteints d´insuffisance rénale sévère, l´utilisation d´ESOMEPRAZOLE RATIOPHARM devra être prudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n´est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE RATIOPHARM chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n´est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Adolescents à partir de l’âge de 12 ans

Maladie du reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l’œsophagite érosive par reflux

40 mg 1x/jour pendant 4 semaines.

On recommandera un traitement additionnel de 4 semaines chez les patients dont l’œsophagite n’est pas cicatrisée ou qui présentent des symptômes persistants.

· Traitement à long terme des patients avec une œsophagite cicatrisée dans le but d’éviter les récidives

20 mg 1x/jour.

· Traitement symptomatique de la maladie du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg 1x/jour en l’absence d’œsophagite. Si les symptômes ne sont pas sous contrôle au bout de 4 semaines, il faudra pousser plus loin les investigations. Une fois les symptômes disparus, on pourra obtenir un contrôle ultérieur des symptômes en prescrivant 20 mg 1x/jour.

Traitement de l’ulcère duodénal dû à l’Helicobacter pylori

Lors du choix de l’association thérapeutique appropriée, il convient de tenir compte des recommandations officielles nationales, régionales et locales, concernant la résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours, mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l’utilisation adéquate d’antibiotiques. Le traitement doit être surveillé par un spécialiste.

La posologie recommandée est la suivante :

Poids de 30-40 kg : Association d’ésoméprazole 20 mg avec deux antibiotiques : par exemple, avec amoxicilline 750 mg et clarithromycine 7,5 mg/kg de poids corporel, administrés tous ensemble deux fois par jour pendant une semaine.

Poids > 40 kg : Association d’ésoméprazole 20 mg avec deux antibiotiques : par exemple, avec amoxicilline 1 g et clarithromycine 500 mg, administrés tous ensemble deux fois par jour pendant une semaine.

Enfants âgés de moins de 12 ans

ESOMEPRAZOLE RATIOPHARM ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans vu que l’on ne dispose pas de données.

Mode d’administration

Les gélules doivent être avalées entières avec de l´eau. Les gélules ne doivent pas être mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules peuvent être ouvertes et les granules dispersés dans un demi-verre d´eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l´enrobage entérique peut être dissout. Boire la solution aqueuse contenant les granules immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre en le remplissant à moitié d’eau et le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, les gélules peuvent être ouvertes et les granules dispersés dans de l´eau non gazeuse et administrés par sonde gastrique. Il est important de s´assurer préalablement et minutieusement que la seringue et la sonde choisies sont appropriées (Pour la préparation et l’administration voir rubrique 6.6).

Ne pas avaler la capsule de déshydratant contenue dans le flacon.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l´ésoméprazole, aux dérivés benzimidazolés ou à l´un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L´ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

En présence de l´un des symptômes d´alarme suivants (tels que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d´un ulcère gastrique, l´éventualité d´une lésion maligne doit être exclue car ESOMEPRAZOLE RATIOPHARM peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Utilisation à long terme

Les patients recevant un traitement d´entretien (et ceux, plus particulièrement, traités pendant plus d´un an) doivent être suivis régulièrement.

Traitement à la demande

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leur symptomatologie.

Eradication de Helicobacter pylori

En cas de prescription de l´ésoméprazole pour une éradication de Helicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous les composants du traitement d´éradication doivent être prises en considération. La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc les contre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent être prises en compte lorsqu´un traitement d´éradication est pris concomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Infections gastro-intestinales

Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d´infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Absorption de vitamine B12

Comme tous les médicaments anti-acides, l’ésoméprazole peut entraîner une malabsorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d’une l´hypo- ou achlorhydrie. Ce risque doit être pris en compte au cours du traitement à long terme chez les patients à réserves réduites en vitamine B12 ou à facteurs de risque particuliers de malabsorption de la vitamine B12.

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs) comme l’ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pour une année. Des manifestations graves d´hypomagnésémie, comme la fatigue, tétanie, délire, convulsions, vertiges et arythmie ventriculaire peuvent se produire, mais elles peuvent commencer de façon insidieuse et être négligées. Chez les patients les plus touchés, l’hypomagnésémie est améliorée après le remplacement de magnésium et l´arrêt de l´IPP.

Pour les patients susceptibles de prendre un traitement prolongé ou qui prennent des IPP avec la digoxine ou des médicaments pouvant causer une hypomagnésémie (par exemple, des diurétiques), les professionnels de santé devront mesurer les taux de magnésium avant de commencer le traitement par les IPPs et périodiquement pendant le traitement.

Risque de fractures

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier si utilisés à des doses élevées et sur des durées longues (> 1 an), peuvent augmenter modestement le risque de fracture de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, principalement chez les personnes âgées ou en présence d´autres facteurs de risque reconnus.

Les études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10-40 %. Une partie de cette augmentation peut être due à d’autres facteurs de risque. Les patients à risque d´ostéoporose devront recevoir des soins selon les lignes directrices cliniques actuelles et avoir un apport adéquat en vitamine D et calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très occasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s´accompagnent d´arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d´arrêter ESOMEPRAZOLE RATIOPHARM. La survenue d´un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d´autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Association avec d’autres médicaments

L´association de l´ésoméprazole avec l´atazanavir n´est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l´association de l´atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à proton est jugée inévitable, une surveillance clinique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dose d´atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d´ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction a été observée entre le clopidogrel et l’esoméprazole (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction n’est pas clairement établie. Par précaution, l´utilisation de l´ésoméprazole en association au clopidogrel doit être déconseillée.

Lorsque l’ésoméprazole est prescrit selon un traitement à la demande, les implications pour les interactions avec d’autres médicaments doivent être considérées en raison des concentrations plasmatiques fluctuantes d’ésoméprazole (voir rubrique 4.5).

Interférence avec des tests de laboratoires

Une augmentation du taux de chromogranine A (CgA) peut interférer avec un dépistage des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par l’ésoméprazole doit être arrêté temporairement pendant au moins 5 jours avant la mesure de CgA (voir la rubrique 5.1).

Saccharose

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase.

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Effets de l´ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments

Inhibiteurs de la protéase

Des interactions entre l´oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L´importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L´augmentation du pH gastrique observée lors d´un traitement par oméprazole peut modifier l´absorption des inhibiteurs de protéases. Il existe d´autres mécanismes d´interactions qui se font via l´inhibition du CYP 2C19.

Pour l´atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu´ils sont associés à l´oméprazole ; l´administration concomitante d´oméprazole et de ces médicaments n´est donc pas recommandée. L´oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l´atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentrations plasmatiques d´atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l´ASC, Cmax et Cmin). L´augmentation de la posologie de l´atazanavir à 400 mg n´a pas compensé l´effet de l´oméprazole sur l’exposition à l´atazanavir. L´association d´oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l´atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30 % l´exposition à l´atazanavir en comparaison à l´exposition observée avec l´atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg administré seul une fois par jour. L´association d´oméprazole (40 mg une fois par jour) a diminué de 36-39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75-92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8. Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l´oméprazole et de l´ésoméprazole, une administration concomitante d´ésoméprazole et d´atazanavir n´est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et une administration concomitante d´ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique (80-100 %) a été rapportée en association avec l´oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l´oméprazole 20 mg une fois par jour n´a pas modifié l´exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l´amprénavir (associé au ritonavir). Un traitement avec l´ésoméprazole 20 mg une fois par jour n´a pas modifié l´exposition à l´amprénavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement par l´oméprazole 40 mg une fois par jour n´a pas modifié l´exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Méthotrexate

Lorsque le méthotrexate est administré en association avec des IPP, on a rapporté une augmentation des taux de méthotrexate chez certains patients. Lors de l´administration de méthotrexate à forte dose, il peut être nécessaire d’envisager un arrêt temporaire de l´ésoméprazole.

Tacrolimus

Il a été rapporté que l’administration concomitante d’ésoméprazole augmentait les niveaux de tacrolimus sérique. Une surveillance renforcée des concentrations du tacrolimus et de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit être réalisée ainsi qu’un ajustement du dosage du tacrolimus si nécessaire.

Médicaments dont l´absorption est dépendante du pH

La diminution de l´acidité intragastrique au cours du traitement avec l´ésoméprazole peut augmenter ou diminuer l´absorption de médicaments si le mécanisme d´absorption est influencé par l´acidité gastrique. Comme avec d’autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastrique, l´absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l´itraconazole et l’erlotinib peut être diminuée et l’absorption de digoxine peut être augmentée au cours du traitement par l´ésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l´oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu´à 30 % chez deux des dix sujets). Une toxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant, la prudence est de rigueur lorsque l´ésoméprazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit donc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L´ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation de l´ésoméprazole. De ce fait, lors d´une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l´imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l´ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d´ésoméprazole entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19.

Phénytoïne

L´administration concomitante de 40 mg d´ésoméprazole conduit à une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l´arrêt du traitement avec l´ésoméprazole.

Voriconazole

L´oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat du CYP2C19), avec Cmax et ASCτ augmentées respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

L’oméprazole ainsi que l’ésoméprazole agissent comme inhibiteurs du CYP2C19. L’oméprazole, administré à des doses de 40 mg à des sujets sains dans une étude en cross-over, a augmenté la Cmax et l’ASC du cilostazol de respectivement 18 % et 26 % et d’un de ses métabolites actifs de respectivement 29 % et 69 %.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l´administration concomitante de 40 mg d´ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l´aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d´élimination (t½) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l´espace QTc observée après administration du cisapride seul n´est pas majorée lors de l´administration concomitante du cisapride avec l´ésoméprazole (voir rubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que, lors de l´administration de 40 mg d´ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur le marché, quelques cas d´élévation de l´INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d´un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l´initiation et à la fin du traitement concomitant de l´ésoméprazole avec la warfarine ou d´autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats des études menées chez des sujets sains ont montré une interaction pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose de charge de 300 mg/75 mg par jour en dose d’entretien) et l’ésoméprazole (40 mg par jour par voie orale) conduisant à une diminution de 40 % en moyenne de l’exposition du métabolite actif du clopidogrel et entraînant une diminution de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) de 14 % en moyenne.

Dans une étude menée chez des sujets sains comparant l’administration de clopidogrel avec une association à dose fixe d’ésoméprazole 20 mg et ASA 81 mg et l’administration de clopidogrel seul, une diminution de l’exposition de presque 40 % du métabolite actif du clopidogrel a été observée. Cependant, les niveaux maximums d’inhibition de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces sujets ont été similaires dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + association (ésoméprazole + ASA).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d´évènements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l´utilisation concomitante de clopidogrel doit être déconseillée.

Médicaments étudiés sans interaction cliniquement significative

Amoxicilline et quinidine

L´ésoméprazole n´a pas d´effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l´amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l´administration concomitante d´ésoméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n´ont pas montré d´interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l´ésoméprazole

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L´ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L´administration concomitante d´ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour), conduit à un doublement de l´aire sous la courbe (ASC) de l´ésoméprazole. L´administration concomitante d´ésoméprazole et d´un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de plus du double de la Cmax et de l’ASC à l´ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4, a entraîné une augmentation de l´ASCτ de l´oméprazole de 280 %. Un ajustement systématique de la dose de l´ésoméprazole n´est pas nécessaire dans l´une ou l´autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué.

Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

Les médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux (tels que la rifampicine et le millepertuis) peuvent entrainer une diminution des taux sériques d’ésoméprazole en augmentant le métabolisme de l’ésoméprazole.

Population pédiatrique

Les études d’interactions ont uniquement été réalisées chez les adultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données cliniques lors de grossesses exposées à l´ésoméprazole sont insuffisantes. Les données issues d´études épidémiologiques sur un nombre élevé de grossesses exposées à l´oméprazole, mélange racémique, n´ont révélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chez l´animal avec l´ésoméprazole n´ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif ou fœtotoxique. Les études chez l´animal avec le mélange racémique n´ont pas montré d´effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l´accouchement ou le développement postnatal. L´ésoméprazole doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.

Les études conduites chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3)

Allaitement

L´excrétion dans le lait maternel de l´ésoméprazole n´est pas connue. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chez le nouveau-né/nourrisson ESOMEPRAZOLE RATIOPHARM ne doit pas être utilisé au cours de l´allaitement.

Fertilité

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémique d’oméprazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que des étourdissements (peu fréquent) et une vision trouble (rare) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients affectés ne devraient pas conduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres, les réactions qui ont été le plus fréquemment rapportées dans les études cliniques (et également lors de son utilisation après la commercialisation). De plus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations, les indications de traitement, les groupes d’âges et les populations de patients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n’a été identifiée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l´ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n´a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence :

· Très fréquent (³ 1/10)

· Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l´expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d´une prise de 280 mg sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de 80 mg d´ésoméprazole ont été bien tolérées. Il n´existe pas d´antidote spécifique connu. L´ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n´est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments contre les troubles de l’acidité, inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC : A02B C05.

L´ésoméprazole est l´isomère S de l´oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d´action spécifiquement ciblé. C´est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l´oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

Mécanisme d´action

L´ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l´environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l´enzyme H⁺K⁺-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Effets pharmacodynamiques

Après une prise orale de 20 et 40 mg d´ésoméprazole, l´apparition de l´effet anti-sécrétoire survient dans un délai d´une heure. Après administrations répétées de 20 mg d´ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heures après la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d´ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est > 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d´ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d´ésoméprazole.

En utilisant l´aire sous la courbe (ASC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l´inhibition de la sécrétion gastrique acide et l´aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

La cicatrisation de l´œsophagite par reflux avec l´ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés aboutit à une éradication d´H. pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d´éradication d´une semaine, il n´est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d´ulcère duodénal non compliqué.

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration de gastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide. La CgA augmente également à cause de la diminution de l’acidité gastrique. L´augmentation du taux de CgA peut interférer avec les résultats des examens pour les tumeurs neuroendocrines. Les données issues de la littérature indiquent que le traitement par un inhibiteur de la pompe à protons devrait être arrêté au moins 5 jours avant la mesure de la CgA. Si les concentrations de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisées après 5 jours, des mesures doivent être répétées 14 jours après l´arrêt du traitement par ésoméprazole.

Une augmentation du nombre de cellules ECL (cellules enterochromaffin-like) en relation possible avec l´augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée chez des enfants et des adultes traités au long cours avec l´ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme n’ayant pas de signification clinique.

Lors d´un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d´une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes et apparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique, quelle qu´en soit la cause, notamment celle induite par les IPP, augmente la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d´infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter ou possiblement à Clostridium difficile chez les patients hospitalisés.

Efficacité et sécurité clinique

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, une meilleure efficacité avec l´ésoméprazole a été démontrée dans la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleure efficacité avec l´ésoméprazole a été démontrée dans la prévention des ulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 ans et/ou antécédents d´ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Population pédiatrique

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgés de moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPP au long cours, 61 % des enfants ont présenté des niveaux faibles d’hyperplasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sans développement d´une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L´ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s´administre par voie orale sous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère R est négligeable. L´absorption de l´ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % après administrations répétées d´une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d´ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement.

La prise d´aliments retarde et diminue l´absorption de l´ésoméprazole bien que cela n´ait pas d´influence significative sur l´effet anti-sécrétoire de l´ésoméprazole.

Distribution

Le volume de distribution apparent à l´état d´équilibre chez le sujet sain est d´environ 0,22 l/kg. La liaison de l´ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.

Biotransformation

L´ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP).

La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l´enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l´ésoméprazole. La partie restante est dépendante d´une autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique.

Elimination

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle ou métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d´environ 17 l/h après une dose unique et d´environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d´élimination est d´environ 1,3 heure après administrations répétées d´une prise par jour.

L’ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prise par jour.

Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d’une dose d’ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l´ésoméprazole a été étudiée pour des doses allant jusqu´à 40 mg deux fois par jour. L´aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétées d´ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une augmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l´aire sous la courbe après administrations répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l´enzyme CYP2C19 par l´ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone.

Populations spécifiques

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l´ésoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d´une prise par jour de 40 mg d´ésoméprazole, la moyenne de l´aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d´environ 60 %.

Ces observations n´ont pas de conséquence sur la posologie de l´ésoméprazole.

Sexe

Après administration d´une dose unique de 40 mg d´ésoméprazole, la moyenne de l´aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d´environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l´homme. Aucune différence entre les sexes n´a été observée après administrations répétées quotidiennes d´ésoméprazole. Ces observations n´ont pas de conséquence sur la posologie de l´ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l´ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d´insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l´aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l´ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. L´ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l´accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude n´a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Comme le rein est responsable de l´élimination des métabolites de l´ésoméprazole mais pas de l´élimination de la molécule mère, le métabolisme de l´ésoméprazole n´est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale.

Sujets âgés

Le métabolisme de l´ésoméprazole n´est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).

Population pédiatrique

Adolescents de 12 à 18 ans :

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mg d´ésoméprazole, l´exposition totale (ASC) et le temps d´atteinte des concentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux doses d´ésoméprazole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement n´ont pas révélé de risque particulier chez l´homme. Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique :

Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d´une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Granules dans le corps de la gélule :

Sphères de sucre (saccharose et amidon de maïs)

Povidone K30

Laurilsulfate de sodium

Poly(alcool vinylique)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3000

Macrogol 6000

Talc (E553b)

Carbonate de magnésium lourd

Polysorbate 80 (E433)

Copolymère d´acide méthacrylique et d’acrylate d´éthyle (1/1) (dispersion à 30 pour cent)

Enveloppe de la gélule :

Gélatine (E441)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes thermoformées/flacons en PEHD : 2 ans.

Flacons en PEHD : après ouverture du flacon, utiliser le médicament dans les 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes thermoformées (film OPA/Al/PE+DES/Al) :

A conserver dans l´emballage extérieur d´origine, à l´abri de l´humidité.

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

ou

Plaquettes thermoformées (OPA/Al/PVC + film Al) :

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

A conserver dans l´emballage extérieur d´origine, à l´abri de l´humidité.

Flacons en PEHD :

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l´humidité.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

Plaquettes thermoformées constituées d´un film en OPA/Al/PE+DES/Al : 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélules gastro-résistantes, dans une boîte.

ou

Plaquettes thermoformées constituées d´OPA/Al/PVC + Al : 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélules gastro-résistantes, dans une boîte.

Flacon en PEHD avec bouchon en PP et déshydratant : 98 gélules gastro-résistantes et capsule de déshydratant, dans une boîte. Ne pas avaler la capsule de déshydratant contenue dans le flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Administration par sonde gastrique

1. Ouvrir la gélule et verser les granules dans une seringue appropriée et remplir la seringue avec environ 25 ml d´eau et environ 5 ml d´air.

Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d´eau est nécessaire pour disperser les granules afin d´éviter l´obstruction de la sonde.

2. Remuer immédiatement la seringue pour disperser les granules dans la suspension.

3. Maintenir la seringue embout en l´air et vérifier que l´embout n´est pas obstrué par la dispersion.

4. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décrite ci-dessus.

5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecter immédiatement 5-10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue embout vers le haut et l´agiter (la seringue doit être maintenue position embout vers le haut afin d´empêcher l´obstruction de l´embout)

6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement à nouveau 5-10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu´à ce que la seringue soit vide.

7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d´eau et 5 ml d´air et répéter l´étape 5, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans la seringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d´eau est nécessaire.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RATIOPHARM GMBH

GRAF-ARCO-STRASSE 3

D-89079 ULM

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 464 1 9: 14 gélules sous plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PE).

· 34009 499 465 8 7: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PE).

· 34009 274 356 7 6 : 14 gélules sous plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 274 357 3 7 : 28 gélules sous plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Médicament soumis à prescription médicale.