RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/05/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FENOFIBRATE ARROW 200 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fénofibrate .................................................................................................................................. 200,00 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réservé à l´adulte.

FENOFIBRATE est indiqué en complément d´un régime alimentaire adapté et d´autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dans les cas suivants:

· Traitement d´une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol.

· Hyperlipidémie mixte lorsqu´une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

· Hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovasculaire élevé, en association à une statine lorsque les taux de triglycérides et de cholestérol-HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate.

4.2. Posologie et mode d´administration

En association avec le régime, ce médicament constitue un traitement symptomatique à long terme dont l´efficacité doit être surveillée périodiquement.

· Les gélules de FENOFIBRATE ARROW 200 mg ne devront être employées, à raison d´une gélule par jour au cours de l´un des principaux repas, que chez les patients nécessitant cette forme qui est équivalente à 3 gélules de FENOFIBRATE ARROW 67 mg.

· Lorsque le taux de cholestérol est normalisé, on conseille de réduire la posologie en utilisant FENOFIBRATE ARROW 67 mg à raison de 2 gélules par jour.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes:

· insuffisance hépatique,

· insuffisance rénale,

· réactions connues de phototoxicité ou de photo-allergie pendant un traitement par le fénofibrate ou une substance de structure apparentée et en particulier le kétoprofène,

· en association avec un autre fibrate (voir rubrique 4.5).

· chez l´enfant

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les inhibiteurs de l´HMG CoA réductase (voir rubrique 4.5) ainsi que pendant l´allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Mises en garde spéciales

Des atteintes musculaires, y compris d´exceptionnels cas de rhabdomyolyse, ont été rapportés avec les fibrates. Elles peuvent survenir avec une plus grande fréquence en cas d´hypoalbuminémie.

Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CPK d´origine musculaire (taux supérieur à 5 fois la normale): dans ces conditions, le traitement doit être arrêté.

En outre, le risque d´atteinte musculaire peut être majoré en cas d´association avec un autre fibrate ou avec un inhibiteur de l´HMG-CoA réductase (voir rubrique 4.5).

· En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d´intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Précautions d´emploi

· Si après une période d´administration de quelques mois (3 à 6 mois), une réduction satisfaisante des concentrations sériques de lipides n´est pas obtenue, des moyens thérapeutiques complémentaires ou différents doivent être envisagés.

· Des augmentations des transaminases ont été observées de manière généralement transitoire chez certains malades. Dans l´état actuel des connaissances, elles paraissent justifier:

o un contrôle systématique des transaminases tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois de traitement,

o un arrêt de traitement en cas d´augmentation des ASAT et des ALAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale.

· En cas de traitement conjoint par les anti-coagulants oraux, une surveillance accrue du taux de prothrombine, exprimé par l´INR, s´impose (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Associations contre-indiquées

+ Autres fibrates

Risque majoré d´effets indésirables à type de rhabdomyolyse et d´antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules.

Associations déconseillées

+ Inhibiteurs de l´HMG CoA réductase

Risque majoré d´effets indésirables à type de rhabdomyolyse.

Associations faisant l´objet de précautions d’emploi

+ Anti-coagulants oraux

Augmentation de l´effet de l´anticoagulant oral et du risque hémorragique (par déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques).

Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l´INR. Adaptation de la posologie de l´anticoagulant oral pendant le traitement par fénofibrate et 8 jours après son arrêt.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

· Les résultats des études réalisées chez l´animal n´ont pas mis en évidence d´effet tératogène.

· En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n´est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi des grossesses exposées au fénofibrate est insuffisant pour exclure tout risque.

· Il n´y a pas d´indication à la prescription des fibrates au cours de la grossesse, à l´exception des hypertriglycéridémies majeures (> 10 g/l) insuffisamment corrigées par la diététique et qui exposent au risque maternel de pancréatite aiguë.

Allaitement

Il n´existe pas d´informations sur le passage du fénofibrate dans le lait maternel. La prescription est en conséquence déconseillée.

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Des cas d´atteintes musculaires (myalgies diffuses, sensibilité douloureuse, faiblesse) ainsi que des cas exceptionnels de rhabdomyolyse, parfois sévères, ont été rapportés, comme avec d´autres fibrates. Ils sont le plus souvent réversibles à l´arrêt du traitement (voir rubrique 4.4 "Mises en garde").

· D´autres effets indésirables, peu fréquents et d´intensité modérée, ont également été rapportés:

o troubles digestifs, gastriques ou intestinaux à type de dyspepsie,

o élévation des transaminases (voir rubrique 4.4 "Précaution d´emploi"),

· Des réactions cutanées telles que éruptions, prurit, urticaire ou des réactions de photosensibilité ont été rarement rapportées. Dans certains cas, même après plusieurs mois d´utilisation sans complication, une photosensibilisation cutanée peut apparaître avec érythème, papules, vésicules ou éruptions eczématiformes débutant au niveau des zones exposées au soleil ou à la lumière UV artificielle (lampes à UV).

On ne dispose pas actuellement d´études contrôlées permettant d´apprécier d´une façon générale les effets indésirables à long terme et plus particulièrement le risque de lithiase biliaire.

4.9. Surdosage

Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

HYPOCHOLESTEROLEMIANT ET HYPOTRIGLYCERIDEMIANT/FIBRATES.

(C10AB05: système cardio-vasculaire).

Cette formulation de FENOFIBRATE ARROW dosée à 200 mg de fénofibrate à haute biodisponibilité, permet d´atteindre des concentrations plasmatiques identiques à celles obtenues avec 3 gélules de FENOFIBRATE ARROW 67 mg.

Le fénofibrate peut abaisser la cholestérolémie de 20 à 25 % et la triglycéridémie de 40 à 50 %.

· La réduction de la cholestérolémie est due à l´abaissement des fractions athérogènes de faible densité (VLDL et LDL). Elle améliore la répartition du cholestérol plasmatique en réduisant le rapport cholestérol total/cholestérol HDL, accru au cours des hyperlipidémies athérogènes.

· La relation entre hypercholestérolémie et athérosclérose est établie, de même que la relation entre athérosclérose et risque coronarien. Des taux bas de HDL sont associés à un risque coronarien accru. Des taux élevés de triglycérides sont associés à une augmentation du risque vasculaire, mais l´on ne peut affirmer que cette relation soit indépendante.
De plus, les triglycérides pourraient être impliqués dans le processus d´athérogénèse mais aussi de thrombogénèse.

· Les dépôts de cholestérol extra-vasculaires (xanthomes tendineux et tubéreux) peuvent subir sous traitement prolongé efficace (réduction importante de la cholestérolémie) une régression importante, voire une disparition totale.

· Un effet uricosurique a été démontré chez les patients hyperlipidémiques entraînant une diminution moyenne de l´uricémie de l´ordre de 25 %.

· Sous fénofibrate, l´augmentation des apoprotéines A1 et la diminution des apoprotéines B améliorent le rapport apo. A1/apo. B, qui peut être considéré comme un marqueur du risque athérogène.

· Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chez l´animal, puis chez l´homme au cours d´une étude clinique. Il se manifeste par une diminution de l´agrégation à l´ADP, à l´acide arachidonique et à l´épinéphrine.

· Par activation du Péroxysome Proliferator Activated Receptor de type α (PPAR α), le fénofibrate augmente la lipolyse et l´élimination du plasma des particules riches en triglycérides en activant la lipoprotéine lipase et en diminuant la production d´apoprotéine C III. L´activation du PPAR α conduit également à une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.

Il a été démontré qu´un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n´ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires.

L´étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes - Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebo menée chez 5518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrate en association avec la simvastatine. Il n´a pas été observé pour le critère principal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, les accidents vasculaires cérébraux non fatals et les décès d´origine cardiaque, de différence significative entre l´association fénofibrate plus simvastatine par rapport à un traitement par simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,92, IC à 95 % 0,79-1,08, p = 0,32; réduction du risque absolu: 0,74 %). Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définis comme ceux situés dans le tertile le plus faible pour le HDL-C (≤ 34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pour les TG (≥ 204 mg/dl ou 2,3 mmol/l) au début de l´étude, l´association fénofibrate plus simvastatine a induit pour le critère principal combiné, une réduction relative de 31 % par rapport à la simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,69, IC à 95 % 0,49-0,97, p = 0,03; réduction du risque absolu: 4,95 %). Une autre analyse de sous-groupe prédéfini a identifié une interaction entre le traitement et le sexe statistiquement significative (p = 0,01), indiquant un bénéfice thérapeutique possible de l´association chez l´homme (p = 0,037) mais un risque potentiellement plus élevé d´évènements du critère principal chez les femmes traitées par l´association, par rapport à un traitement par la simvastatine seule (p= 0,069). Cela n´a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteints de dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n´a pas été mis non plus en évidence de preuves évidentes d´un bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par l´association fénofibrate plus simvastatine; en outre, il n´a pas été possible d´exclure un effet délétère possible dans ce sous-groupe.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le produit inchangé n´est pas retrouvé au niveau plasmatique. Le métabolite majeur plasmatique est l´acide fénofibrique.

La concentration plasmatique maximale est atteinte en moyenne 5 heures après l´ingestion du médicament. La concentration plasmatique moyenne est de l´ordre de 15 µg/ml pour une posologie de 1 gélule de FENOFIBRATE ARROW 200 mg ou de 3 gélules de FENOFIBRATE ARROW 67 mg par jour. Chez un même individu, les concentrations plasmatiques sont stables en traitement continu.

L´acide fénofibrique est fortement lié à l´albumine plasmatique et peut déplacer les antivitamines K des sites de fixation protéiques et potentialiser leur effet anticoagulant (voir rubrique 4.5).

La demi-vie plasmatique d´élimination de l´acide fénofibrique est de l´ordre de 20 heures. L´élimination se fait essentiellement par voie urinaire: la quasi totalité du produit est éliminé en 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d´acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué.

Les études cinétiques, après dose unique et traitement continu, indiquent l´absence d´accumulation. L´acide fénofibrique n´est pas éliminé au cours de l´hémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, amidon de maïs, hypromellose, laurilsulfate de sodium, dimeticone, simeticone, talc.

Composition de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

20 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

50 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

84 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

90 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d´exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26, avenue Tony Garnier

69007 Lyon

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 355 077-0: 20 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 355 078-7: 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 355 079-3: 50 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 373 973-4: 84 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 373 974-0: 90 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 355 080-1: 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.