RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/09/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FENOFIBRATE MYLAN 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fénofibrate ...................................................................................................................................... 100 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FENOFIBRATE MYLAN 100 mg est indiqué en complément d’un régime alimentaire adapté et d’autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dans les cas suivants :

· traitement d’une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol ;

· hyperlipidémie mixte lorsqu’une statine est contre-indiquée ou non tolérée ;

· hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovasculaire élevé, en association à une statine lorsque le taux de triglycérides et de cholestérol-HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate.

4.2. Posologie et mode d´administration

Voie orale.

En association avec le régime, ce médicament constitue un traitement symptomatique à long terme dont l´efficacité doit être surveillée périodiquement.

Chez l´adulte :

· en traitement d´attaque, 300 mg par jour, soit 3 gélules par jour, 1 au cours des 3 principaux repas ;

· lorsque le taux de cholestérol total, après régime, se situe au-dessus de 4 g/l (soit 10,32 mmol/1), on peut commencer par 400 mg, soit 4 gélules par jour. Maintenir la posologie de départ jusqu´à ce que le taux de cholestérol se normalise ;

· lorsque ce taux est stabilisé, on peut alors conseiller une posologie de 200 mg par jour, soit 2 gélules par jour, à condition de contrôler la cholestérolémie tous les 3 mois ;

· revenir à une posologie de 3 gélules par jour en cas de nouvelle augmentation du taux des paramètres lipidiques.

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité du fénofibrate chez les enfants n’ont pas été établies. Peu de données pédiatriques sont disponibles (voir rubrique 5.1).

En conséquence, l’utilisation du fénofibrate n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes :

· insuffisance hépatique ;

· insuffisance rénale (voir rubrique 4.4) ;

· hypersensibilité au fénofibrate ou à l’un des excipients de ce médicament ;

· réactions connues de phototoxicité ou photo-allergie (réactions cutanées lors d’une exposition au soleil ou à la lumière artificielle UV) pendant un traitement par le fénofibrate ou un médicament de structure apparentée, en particulier le kétoprofène (médicament anti-inflammatoire) ;

· en association avec d’autres fibrates et la rosuvastatine à la dose de 40 mg (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Mise en garde

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d´emploi

· si après une période d´administration de quelques mois (3 à 6 mois), une réduction satisfaisante des concentrations sériques de lipides n´est pas obtenue, des moyens thérapeutiques complémentaires ou différents doivent être envisagés ;

· des augmentations des transaminases ont été observées de manière généralement transitoire chez certains malades. Dans l´état actuel des connaissances, elles paraissent justifier :

o un contrôle systématique des transaminases tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois de traitement ;

o un arrêt de traitement en cas d´augmentation des ASAT et des ALAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale ;

· en cas de traitement conjoint par les anti-coagulants oraux, une surveillance accrue du taux de prothrombine, exprimé par l´INR, s´impose (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Associations contre-indiquées

+ Fibrates (autres)

Risque majoré d´effets indésirables à type de rhabdomyolyse et d´antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules.

+ Rosuvastatine à la dose de 40 mg

Risque d´addition d´effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse.

Associations déconseillées

+ Inhibiteurs de l´HMG CoA réductase (statines)

Risque d´addition d´effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse.

+ Ezetimibe

Risque de lithiase biliaire par augmentation de l’excrétion biliaire du cholestérol.

Associations faisant l´objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation de l´effet de l´antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l´INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l´antivitamine K pendant le traitement par le fibrate et 8 jours après son arrêt.

+ Ciclosporine

Risque d’augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine.

Surveillance clinique et biologique de la fonction rénale, pendant et après l’association.

+ Colchicine

Risque de majoration des effets indésirables musculaires de ces substances, et notamment de rhabdomyolyse.

Surveillance clinique et biologique, particulièrement au début de l’association.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

· Les résultats des études réalisées chez l´animal n´ont pas mis en évidence d´effet tératogène.

· En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n´est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi des grossesses exposées au fénofibrate est insuffisant pour exclure tout risque.

· Il n´y a pas d´indication à la prescription des fibrates au cours de la grossesse, à l´exception des hypertriglycéridémies majeures (> 10 g/l) insuffisamment corrigées par la diététique et qui exposent au risque maternel de pancréatite aiguë.

Allaitement

Il n´existe pas d´informations sur le passage du fénofibrate dans le lait maternel. La prescription est en conséquence déconseillée.

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Des cas d´atteintes musculaires (myalgies diffuses, sensibilité douloureuse, faiblesse), ainsi que des cas exceptionnels de rhabdomyolyse, parfois sévères, ont été rapportés, comme avec les autres fibrates. Ils sont le plus souvent réversibles à l´arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

· D´autres effets indésirables peu fréquents et d´intensité modérée, ont aussi été rapportés:

o troubles digestifs, gastriques ou intestinaux à type de dyspepsie,

o élévation des transaminases (voir rubrique 4.4),

o réactions allergiques cutanées.

· On ne dispose pas actuellement d´études contrôlées pour apprécier d´une façon générale les effets indésirables à long terme et plus particulièrement le risque de lithiase biliaire.

4.9. Surdosage

Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

HYPOLIPIDEMIANT / HYPOCHOLESTEROLEMIANT ET HYPOTRIGLYCERIDEMIANT / FIBRATE

(C10AB05: système cardio-vasculaire)

Le fénofibrate peut abaisser la cholestérolémie de 20 à 25% et la triglycéridémie de 40 à 50 %.

· la réduction de la cholestérolémie est due à l´abaissement des fractions athérogènes de faible densité (VLDL et LDL). Elle améliore la répartition du cholestérol plasmatique en réduisant le rapport cholestérol total/cholestérol HDL, accru au cours des hyperlipidémies athérogènes ;

· la relation entre hypercholestérolémie et athérosclérose est établie, de même que la relation entre athérosclérose et risque coronarien. Des taux bas de HDL sont associés à un risque coronarien accru. Des taux élevés de triglycérides sont associés à une augmentation du risque vasculaire, mais l´on ne peut affirmer que cette relation soit indépendante.

De plus, les triglycérides pourraient être impliqués dans le processus d´athérogenèse mais aussi de thrombogenèse.

· les dépôts de cholestérol extra-vasculaires (xanthomes tendineux et tubéreux) peuvent subir sous traitement prolongé efficace (réduction importante de la cholestérolémie) une régression importante, voire une disparition totale ;

· un effet uricosurique a été démontré chez les patients hyperlipidémiques entraînant une diminution moyenne de l´uricémie de l´ordre de 25 % ;

· sous fénofibrate, l´augmentation des apoprotéines A1 et la diminution des apoprotéines B améliorent le rapport apo. A1/apo. B, qui peut être considéré comme un marqueur du risque athérogène ;

· un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chez l´animal, puis chez l´homme au cours d´une étude clinique. Il se manifeste par une diminution de l´agrégation à l´ADP, à l´acide arachidonique et à l´épinéphrine ;

· par activation du Peroxysome Proliferator Activated Receptor de type α (PPAR α), le fénofibrate augmente la lipolyse et l´élimination du plasma des particules riches en triglycérides en activant la lipoprotéine lipase et en diminuant la production d´apoprotéine C III. L´activation du PPAR α conduit également à une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.

Il a été démontré qu’un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n´ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires.

L’étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes - Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebo menée chez 5518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrate en association avec la simvastatine. Il n’a pas été observé pour le critère principal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, les accidents vasculaires cérébraux non fatals et les décès d’origine cardiaque, de différence significative entre l’association fénofibrate plus simvastatine par rapport à un traitement par simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,92, IC à 95 % 0,79-1,08, p = 0,32 ; réduction du risque absolu : 0,74 %).Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définis comme ceux situés dans le tertile le plus faible pour le HDL-C (≤ 34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pour les TG (≥ 204 mg/dl ou 2,3 mmol/l) au début de l’étude, l’association fénofibrate plus simvastatine a induit pour le critère principal combiné, une réduction relative de 31 % par rapport à la simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,69, IC à 95% 0,49-0,97, p = 0,03 ; réduction du risque absolu : 4,95 %). Une autre analyse de sous-groupe prédéfinie a identifié une interaction entre le traitement et le sexe statistiquement significative (p = 0,01), indiquant un bénéfice thérapeutique possible de l’association chez l’homme (p = 0,037) mais un risque potentiellement plus élevé d’évènements du critère principal chez les femmes traitées par l’association, par rapport à un traitement par la simvastatine seule (p= 0,069). Cela n’a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteints de dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n’a pas été mis non plus en évidence de preuves évidentes d’un bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par l’association fénofibrate plus simvastatine ; en outre, il n’a pas été possible d’exclure un effet délétère possible dans ce sous-groupe.

Population pédiatrique :

Peu de données pédiatriques sont disponibles. Les effets du fénofibrate chez des enfants dyslipidémiques ont été étudiés dans deux petits essais cliniques ainsi qu’avec un registre observationnel à long-terme dans lequel 76 enfants hypercholestérolémiques âgés de 3 à 18 ans ont reçu du fénofibrate pendant 1 à 11 années. Cependant, en raison des données limitées et d’insuffisances méthodologiques, aucune conclusion définitive ne peut être établie sur l’utilisation du fénofibrate chez les enfants dyslipidémiques.

Des effets indésirables semblables à ceux observés chez l’adulte ont été rapportés chez l’enfant : leucopénie, anomalies de tests de la fonction hépatique, insuffisance rénale, hépatite, ictère, myosite et rhabdomyolyse.

Dans l’ensemble, la sécurité et l’efficacité du fénofibrate chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le produit inchangé n´est pas retrouvé au niveau plasmatique. Le métabolite majeur plasmatique est l´acide fénofibrique.

La concentration plasmatique maximale est atteinte en moyenne 5 heures après l´ingestion du médicament. La concentration plasmatique moyenne est de l´ordre de 15 μg/ml pour une posologie de 300 mg par jour. Chez le même individu, les concentrations plasmatiques sont stables en traitement continu. L´acide fénofibrique est fortement lié à l´albumine plasmatique et peut déplacer les antivitamines K des sites de fixation protéiques et potentialiser leur effet anticoagulant (voir rubrique 4.5).

La demi-vie plasmatique d´élimination de l´acide fénofibrique est de l´ordre de 20 heures.

L´élimination se fait essentiellement par voie urinaire: 70 pour cent en 24 heures, 88 pour cent en 6 jours, temps au bout duquel elle atteint 93 pour cent (urine et fécès). Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d´acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué.

Les études cinétiques, après dose unique et traitement continu, permettent d´affirmer qu´il n´y a pas d´accumulation du produit.

L´acide fénofibrique n´est pas éliminé au cours de l´hémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium.

Composition de l´enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

30, 90, 100 ou 180 sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d´exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, Allée des Parcs

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 334 995-0: 30 gélules sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 373 823-2: 90 gélules sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 334 996-7: 100 gélules sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 373 824-9: 180 gélules sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II