RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/05/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FENOFIBRATE ZYDUS 200 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fénofibrate ...................................................................................................................................... 200 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réservé à l´adulte.

FENOFIBRATE est indiqué en complément d´un régime alimentaire adapté et d´autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dans les cas suivants:

· Traitement d´une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol.

· Hyperlipidémie mixte lorsqu´une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

· Hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovasculaire élevé, en association à une statine lorsque les taux de triglycérides et de cholestérol-HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate.

4.2. Posologie et mode d´administration

Posologie

Voie orale.

En association avec le régime, ce médicament constitue un traitement symptomatique à long terme dont l´efficacité doit être surveillée périodiquement.

Les gélules de FENOFIBRATE ZYDUS 200 mg ne devront être employées, à raison d´un gélule par jour au cours de l´un des principaux repas, que chez les patients nécessitant cette forme qui est équivalente à 3 gélules de FENOFIBRATE ZYDUS 67 mg.

Lorsque le taux de cholestérol est normalisé, on conseille de réduire la posologie en utilisant alors le FENOFIBRATE ZYDUS 67 mg, à raison de 2 gélules par jour.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être prescrit dans les cas suivants:

· insuffisance hépatique,

· insuffisance rénale,

· réactions connues de phototoxicité ou de photo-allergie pendant un traitement par le fénofibrate ou une substance de structure apparentée et en particulier, le kétoprofène,

· en association avec un autre fibrate (voir rubrique 4.5),

· chez l´enfant.

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE:

· en association avec les inhibiteurs de l´HMGCoA réductase (voir rubrique 4.5),

· ainsi que pendant l´allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Mises en garde spéciales

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Précautions d´emploi

· Si après une période d´administration de quelques mois (3 à 6 mois), une réduction satisfaisante des concentrations sériques de lipides n´est pas obtenue, des moyens thérapeutiques complémentaires ou différents doivent être envisagés.

· Des augmentations des transaminases ont été observées de manière généralement transitoire chez certains malades.
Dans l´état actuel des connaissances, elles paraissent justifier:

· un contrôle systématique des transaminases tous les trois mois pendant les 12 premiers mois de traitement,

· un arrêt de traitement en cas d´augmentation des ASAT et des ALAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale.

· En cas de traitement conjoint par les anticoagulants oraux, une surveillance accrue du taux de prothrombine, exprimé par l´INR s´impose (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Associations contre-indiquées

+ Autres fibrates

Risque majoré d´effets indésirables à type de rhabdomyolyse et d´antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules.

Associations déconseillées

+ Inhibiteurs de l´HMG CoA réductase

Risque majoré d´effets indésirables à type de rhabdomyolyse.

Associations faisant l´objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l´effet de l´anticoagulant oral et du risque hémorragique (déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques).

Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l´INR. Adaptation de la posologie de l´anticoagulant oral pendant le traitement par fénofibrate et 8 jours après son arrêt.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les résultats des études réalisées chez l´animal n´ont pas mis en évidence d´effet tératogène.

En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n´est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi des grossesses exposées au fénofibrate est insuffisant pour exclure tout risque.

Il n´y a pas d´indication à la prescription des fibrates au cours de la grossesse, à l´exception des hypertriglycéridémies majeures (>10 g/l) insuffisamment corrigées par la diététique et qui exposent au risque maternel de pancréatite aiguë.

Allaitement

Il n´existe pas d´informations sur le passage du fénofibrate dans le lait maternel. La prescription est en conséquence déconseillée.

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Des cas d´atteintes musculaires (myalgies diffuses, sensibilité douloureuse, faiblesse), ainsi que des cas exceptionnels de rhabdomyolyse, parfois sévères, ont été rapportés, comme avec les autres fibrates. Ils sont le plus souvent réversibles à l´arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

D´autres effets indésirables peu fréquents et d´intensité modérée, ont aussi été rapportés:

· troubles digestifs, gastriques ou intestinaux à type de dyspepsie,

· élévation des transaminases (voir rubrique 4.4),

· réactions allergiques cutanées telles que éruptions, prurit, urticaire notamment en raison de rouge cochenille A (E124) ou

· des réactions de photosensibilité ont été rarement rapportées. Dans certains cas, même après plusieurs mois d´utilisation sans complication, une photosensibilisation cutanée peut apparaître avec érythème, papules, vésicules ou éruptions eczématiformes débutant au niveau des zones exposées au soleil ou à la lumière UV artificielle (lampes à UV).

On ne dispose pas actuellement d´études contrôlées pour apprécier d´une façon générale les effets indésirables à long terme et plus particulièrement le risque de lithiase biliaire.

4.9. Surdosage

Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: HYPOCHOLESTEROLEMIANTS ET HYPOTRIGLYCERIDEMIANTS, Code ATC: C10AB05.

Le fénofibrate micronisé est une forme nouvelle de fénofibrate, dosée à 200 mg de fénofibrate à haute biodisponibilité, permettant d´atteindre des concentrations plasmatiques identiques à celles obtenues avec 3 gélules dosés à 67 mg de fénofibrate standard.

Le fénofibrate peut abaisser la cholestérolémie de 20 à 25 % et la triglycéridémie de 40 à 50%.

La réduction de la cholestérolémie est due à l´abaissement des fractions athérogènes de faible densité (VLDL et LDL). Elle améliore la répartition du cholestérol plasmatique en réduisant le rapport cholestérol total/cholestérol HDL, accru au cours des hyperlipidémies athérogènes.

La relation entre hypercholestérolémie et athérosclérose est établie, de même que la relation entre athérosclérose et risque coronarien. Des taux bas de HDL sont associés à un risque coronarien accru. Des taux élevés de triglycérides sont associés à une augmentation du risque vasculaire, mais l´on ne peut affirmer que cette relation soit indépendante. De plus, les triglycérides pourraient être impliqués dans le processus d´athérogénèse mais aussi de thrombogénèse.

Les dépôts de cholestérol extra-vasculaires (xanthomes tendineux et tubéreux) peuvent subir sous traitement prolongé efficace (réduction importante de la cholestérolémie) une régression importante, voire une disparition totale.

Un effet uricosurique a été démontré chez les patients hyperlipidémiques entraînant une diminution moyenne de l´uricémie de l´ordre de 25%.

Sous fénofibrate, l´augmentation des apoprotéines A1 et la diminution des apoprotéines B améliorent le rapport apo. A1/apo. B, qui peut être considéré comme un marqueur du risque athérogène.

Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chez l´animal, puis chez l´homme au cours d´une étude clinique. Il se manifeste par une diminution de l´agrégation à l´ADP, à l´acide arachidonique et à l´épinéphrine.

Par activation du Peroxysome Proliferator Activated Receptor de type α (PPAR α), le fénofibrate augmente la lipolyse et l´élimination du plasma des particules riches en triglycérides en activant la lipoprotéine lipase et en diminuant la production d´apoprotéine C III.

Il a été démontré qu´un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n´ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires.

L´étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes - Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebo menée chez 5518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrate en association avec la simvastatine. Il n´a pas été observé pour le critère principal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, les accidents vasculaires cérébraux non fatals et les décès d´origine cardiaque, de différence significative entre l´association fénofibrate plus simvastatine par rapport à un traitement par simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,92, IC à 95 % 0,79-1,08, p = 0,32; réduction du risque absolu: 0,74 %). Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définis comme ceux situés dans le tertile le plus faible pour le HDL-C (≤ 34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pour les TG (≥ 204 mg/dl ou 2,3 mmol/l) au début de l´étude, l´association fénofibrate plus simvastatine a induit pour le critère principal combiné, une réduction relative de 31 % par rapport à la simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,69, IC à 95 % 0,49-0,97, p = 0,03; réduction du risque absolu: 4,95 %). Une autre analyse de sous-groupe prédéfini a identifié une interaction entre le traitement et le sexe statistiquement significative (p = 0,01), indiquant un bénéfice thérapeutique possible de l´association chez l´homme (p = 0,037) mais un risque potentiellement plus élevé d´évènements du critère principal chez les femmes traitées par l´association, par rapport à un traitement par la simvastatine seule (p= 0,069). Cela n´a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteints de dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n´a pas été mis non plus en évidence de preuves évidentes d´un bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par l´association fénofibrate plus simvastatine; en outre, il n´a pas été possible d´exclure un effet délétère possible dans ce sous-groupe.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le produit inchangé n´est pas retrouvé au niveau plasmatique. Le métabolite majeur plasmatique est l´acide fénofibrique.

La concentration plasmatique maximale est atteinte en moyenne 5 heures après l´ingestion du médicament. La concentration plasmatique moyenne est de l´ordre de 15 µg/ml pour une posologie de 1 gélule de fénofibrate à 200 mg ou de 3 gélules de fénofibrate à 67 mg par jour. Chez le même individu, les concentrations plasmatiques sont stables en traitement continu.

Distribution

L´acide fénofibrique est fortement lié à l´albumine plasmatique et peut déplacer les antivitamines K des sites de fixation protéiques et potentialiser leur effet anticoagulant (voir rubrique 4.5).

Demi-vie plasmatique

La demi-vie plasmatique d´élimination de l´acide fénofibrique est de l´ordre de 20 heures.

Métabolisme et excrétion

L´élimination se fait essentiellement par voie urinaire: la quasi totalité du produit est éliminé en 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d´acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué.

Les études cinétiques, après dose unique et traitement continu, indiquent l´absence d´accumulation. L´acide fénofibrique n´est pas éliminé au cours de l´hémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, povidone, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), rouge cochenille A (E124), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

30 ou 90 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d´exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

25, rue des Peupliers

ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d´Activités des Peupliers

92000 Nanterre

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 363 199-4: 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 371 972-0: 90 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.