RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/03/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mycophénolate mofétil........................................................................................................... 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, biconvexe, lisse, de couleur lavande.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Mycophénolate mofétil Sandoz est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d’organe chez les patients ayant bénéficié d’une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

4.2. Posologie et mode d’administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement par Mycophénolate mofétil Sandoz doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Posologie

Utilisation en transplantation rénale

Adultes

Par voie orale, le traitement par Mycophénolate mofétil Sandoz doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Population pédiatrique âgés de 2 à 18 ans

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m² administrée par voie orale deux fois par jour (jusqu’à un maximum de 2 g par jour). Mycophénolate mofétil Sandoz ne doit être prescrit qu’aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m², la posologie est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d’âge, la fréquence des effets indésirables est plus élevée que chez les adultes (voir rubrique 4.8). Une réduction temporaire de la dose ou une interruption de traitement peut s’avérer nécessaire et devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.

Population pédiatrique < 2 ans

Les données d’efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et par conséquent l’utilisation n’est pas recommandée dans cette tranche d’âge.

Utilisation en transplantation cardiaque

Adultes

Par voie orale, le traitement par Mycophénolate mofétil Sandoz doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n’est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique

Adultes

Le mycophénolate mofétil par voie intraveineuse doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais par mycophénolate mofétil par voie orale dès qu’il peut être toléré. La dose orale recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n’est disponible en pédiatrie.

Utilisation dans les populations particulières

Personnes âgées

Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d’insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²), il convient d’éviter d’administrer des doses supérieures à 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l’objet d’une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n’est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d’insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n’est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

L’acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n’entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA; une diminution de la dose ou une interruption du traitement n’est pas requise. Il n’y a pas d’argument justifiant l’ajustement de la dose de Mycophénolate Mofetil Sandoz en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Mode d’administration

Voie orale

Des précautions doivent être prises avant de manipuler ou d’administrer le médicament.

Les comprimés de Mycophénolate Mofetil Sandoz ne doivent pas être écrasés car le mycophénolate mofétil a montré un effet tératogène chez les rats et les lapins.

4.3. Contre-indications

· Le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l’acide mycophénolique ou à l’un des excipients listé en rubrique 6.1. Des réactions d’hypersensibilité au mycophénolate mofétil ont été observées (voir rubrique 4.8) ;

· Le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas une méthode de contraception hautement efficace (voir rubrique 4.6) ;

· Le traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être initié chez les femmes en âge de procréer, sans réaliser au préalable un test de grossesse permettant d’exclure une utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6) ;

· Le mycophénolate mofétil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6) ;

· Le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6) ;

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Néoplasmes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d’autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l’intensité et à la durée de l’immunosuppression qu’à l’utilisation d’un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à indice de protection élevé.

Infections

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil, ont un risque accru d’infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d’infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). Ces infections incluent des réactivations virales latentes, comme par exemple une réactivation d’hépatite B ou C et des infections causées par des polyomavirus (néphropathie associée au virus BK, leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC). Des cas d’hépatites dues à une réactivation d’hépatite B ou C ont été rapportés chez des patients porteurs traités par immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées au degré d’immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d’hypogammaglobulinémie accompagnés d’infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a entrainé une normalisation des niveaux d’IgG sériques. Le niveau d’immunoglobulines sériques doit être mesuré chez les patients sous mycophénolate mofétil qui développent des infections récurrentes. En cas d’ hypogammaglobulinémie durable et cliniquement pertinente, une action clinique appropriée doit être considérée en tenant compte des effets cytostatiques puissants de l’acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchectasie ont été publiés chez les adultes et les enfants ayant reçu du mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a permis une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié à une hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas isolés de pathologies pulmonaires interstitielles et de fibroses pulmonaires, dont certains ont été fatals ont également été rapportés (voir rubrique 4.8). Il est recommandé que les patients qui développent des symptômes pulmonaires persistants, tels que toux et dyspnée, soient examinés.

Système sanguin et immunitaire

Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient de surveiller l’apparition d’une neutropénie, qui peut être liée au mycophénolate mofétil lui-même, aux médications concomitantes, à des infections virales, ou à une quelconque association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, la numération globulaire doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles <1,3 x 103/µl), il peut être approprié de suspendre ou d’interrompre le traitement. Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n’est pas connu. L’érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par mycophénolate mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par mycophénolate mofétil doivent être informés de la nécessité d’avertir immédiatement leur médecin devant tout signe d’infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme de myélosuppression.

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par mycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu’il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s’avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.

Gastro-intestinaux

Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d’ulcération gastro-intestinale, d’hémorragie ou de perforation, le mycophénolate mofétil doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l’IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tel que le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.

Interactions

La modification d’un traitement comprenant des immunosuppresseurs doit être menée avec prudence. Certains immunosuppresseurs peuvent interfèrer avec la recirculation du cycle entéro-hépatique du MPA, c’est le cas de la ciclosporine, tandis que d’autres sont dépourvus de ce type d’effet, c’est le cas du sirolimus et du bélatacept. La modification d’un traitement comprenant des immunosuppresseurs peut ainsi entraîner des changements d’exposition au MPA. Les médicaments d’autres classes pouvant interférer avec le cycle entéro-hépatique du MPA, par exemple la cholestyramine, doivent être utilisés avec prudence car ils peuvent potentiellement diminuer la quantité de plasma et réduire l’efficacité de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5).

Le mycophénolate mofétil ne devrait pas être administré en même temps que l’azathioprine, cette association n’ayant pas été étudiée.

Compte tenu de la réduction significative de l’aire sous la courbe (ASC) du MPA par la cholestyramine, la prudence est de rigueur lors de l’administration simultanée de mycophénolate mofétil et de médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique car l’efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

Le rapport bénéfice/risque de l’association du mycophénolate mofétil avec du tacrolimus ou du sirolimus n’a pas été établi (voir également rubrique 4.5).

Populations spéciales

Les personnes âgées peuvent avoir un risque d’effets indésirables augmenté, notamment vis-à-vis des effets indésirables de type infection (dont les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus, hémorragie gastro-intestinale et œdème pulmonaire, comparé aux individus plus jeunes (voir rubrique 4.8).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène puissant. Des avortements spontanés (taux de 45% à 49%) et des malformations congénitales (taux estimés de 23% à 27%) ont été rapportés après une exposition au mycophénolate mofétil pendant la grossesse. Par conséquent le mycophénolate mofétil est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique approprié e afin de prévenir le rejet de greffe. Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent avertis des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple, les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement par le mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s’assurer que les patients hommes et femmes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformations pour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.

Contraception (voir rubrique 4.6)

Etant donné le potentiel génotoxique et tératogène du mycophénolate mofétil, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes de contraception efficaces avant de commencer le traitement par le mycophénolate mofétil, durant le traitement et 6 semaines après l’arrêt du traitement, à moins que l’abstinence soit la méthode de contraception choisie (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs durant le traitement et durant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement. L’utilisation de préservatifs s’applique à tous les hommes aptes à procréer ainsi qu’aux hommes vasectomisés, en raison d’un risque de passage dans le liquide séminal. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de ces patients, d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 90 jours qui suivent la dernière prise de Mycophénolate Mofétil Sandoz par le partenaire masculin.

Matériel éducationnel

Afin d’aider les patients à éviter une exposition foetale au mycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes.

Précautions additionnelles

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période d’au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

· Aciclovir :

Des concentrations plasmatiques plus importantes d’aciclovir ont été observées lors de l’administration concomitante de mycophénolate mofétil et d’aciclovir comparativement à l’administration de l’aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucoronide phénolique du MPA) ont été minimales (augmentation du MPAG de 8 %) et n‘ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques du MPAG et d’aciclovir sont augmentées en cas d’insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l’aciclovir, ou ses prodrogues, comme par exemple, le valaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire et que cela entraîne une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances ;

· Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :

Une diminution de l’exposition au MPA a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d’aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l’on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par mycophénolate mofétil prenant des IPP par rapport aux patients traités par mycophénolate mofétil ne prenant pas d’IPP, aucune différence significative n’a été observée. Ces données permettent d’extrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l’exposition au mycophénolate mofétil lorsqu’il est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d’aluminium est considérablement plus faible que lorsqu’il est co-administré avec les IPP ;

· Cholestyramine :

L’administration d’une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours, a entraîné une diminution de 40 % de l’ASC du MPA (voir rubriques 4.4 et 5.2). La prudence est conseillée lors de l’administration concomitante car l’efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée ;

· Médicaments interférant avec le cycle entérohépatique :

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique car l’efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée ;

· Ciclosporine A :

Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A par le mycophénolate mofétil n’a été observée. Par contre en cas d’arrêt d’un traitement concomitant par la ciclosporine, une augmentation d’environ 30% de l’ASC du MPA doit être attendue. La ciclosporine A interfère avec le cycle entéro hépatique du MPA, il en résult une diminution de l’exposition au MPA de 30 à 50% chez les patients transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil et ciclosporine A, comparés aux patients recevant des doses similaires de mycophénolate mofétil et sirolimus ou belatacept (voir aussi la rubrique 4.4). Inversement, des modifications de l’exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités par un immunosuppresseur qui n’interfère pas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine A ;

· Telmisartan

L’administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil entraîne une diminution des concentrations du MPA d’environ 30%. Le telmisartan modifie l’élimination de MPA en augmentant l’expression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes) ce qui entraîne une augmentation de l’expression et de l’activité de l’UGT1A9. La comparaison des taux de rejet de greffe, des taux de perte du greffon ou des profils d’effets indésirables entre les patients sous mycophénolate mofétil seul ou en association avec telmisartan, n’a pas mis en évidence de conséquences cliniques liées à cette interaction pharmacocinétique ;

· Ganciclovir :

Du fait d’une part, des résultats d’une étude par administration d’une dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie IV et d’autre part des effets connus de l’insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l’administration simultanée de deux ces molécules (qui exercent une compétition au niveau de l’élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n’est prévisible et l’adaptation des doses de mycophénolate mofétil n’est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et doivent être soumis à une surveillance rigoureuse ;

· Contraceptifs oraux :

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des contraceptifs oraux n’ont pas été modifiées lors de l’administration simultanée du mycophénolate mofétil (voir rubrique 5.2) ;

· Rifampicine :

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l’administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l’exposition au MPA (ASC0-12 h) de 18 % à 70 %. Il est en conséquence recommandé de surveiller les niveaux d’exposition au MPA et d’adapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l’efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante ;

· Sévélamer :

Une diminution de la Cmax et de l’ASC0-12h du MPA de 30 % et 25 % respectivement, a été observée lors de l’administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c’est-à-dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d’administrer le mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l’impact sur l’absorption du MPA. Il n’y a pas de données concernant l’utilisation de mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer ;

· Triméthoprime/sulfaméthoxazole :

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n’a été constatée ;

· Norfloxacine et métronidazole :

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n’a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l’association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l’exposition au MPA d’environ 30% après administration d’une dose unique de mycophénolate mofétil ;

· Ciprofloxacine et association amoxicilline - acide clavulanique :

Des diminutions d’environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l’association amoxicilline-acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l’utilisation continue de l’antibiotique et à cesser dans les jours suivants l’arrêt de l’antibiotique. Le changement de concentration résiduelle n’implique pas forcément de changements dans l’exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l’absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l’administration concomitante et peu après l’arrêt du traitement antibiotique ;

· Tacrolimus :

Chez les transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l’ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif du mycophénolate mofétil, n’ont pas été significativement affectées par l’administration concomitante de tacrolimus. Par contre une augmentation d’environ 20% de l’ASC du tacrolimus a été observée lors de l’administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (1,5 g deux fois par jour) chez des patients transplantés hépatiques recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n’a pas semblé affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4) ;

· Autres interactions :

L’administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe entraîne une augmentation d’un facteur 3 de l’ASC du MPAG plasmatique. D’autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, d’où une possible augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l’autre substance soumise à la sécrétion tubulaire ;

· Vaccins à virus vivants :

Les vaccins à virus vivant ne doivent pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4) ;

· Population pédiatrique

Les études d’interactions ont uniquement été réalisées chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Le mycophénolate mofétil est contre indiqué chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas une contraception hautement efficace.

Etant donné le potentiel génotoxique et tératogène du mycophénolate mofétil, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes de contraception efficaces avant de commencer le traitement par le mycophénolate mofétil, durant le traitement et 6 semaines après l’arrêt du traitement ; à moins que l’abstinence soit la méthode de contraception choisie (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs durant le traitement et durant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement. L’utilisation de préservatifs s’applique à tous les hommes aptes à procréer ainsi qu’aux hommes vasectomisés, en raison d’un risque de passage dans le liquide séminal. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de ces patients, d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 90 jours qui suivent la dernière prise de mycophénolate mofétil par le partenaire masculin.

Grossesse

Le mycophénolate mofétil est contre - indiqué durant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l’absence de test de grossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.3)

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être avertis de l’augmentation des risques de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être conseillés sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Avant de débuter le traitement par mycophénolate mofétil, les femmes en âge de procréer doivent disposer d’un test de grossesse négatif afin d’éviter une exposition involontaire de l’embryon au mycophénolate. Deux tests de grossesse sanguins ou urinaires avec une sensibilité d’au moins 25 mIU/mL sont recommandés ; le second test devra être réalisé 8 à 10 jours après le premier et immédiatement avant de commencer le mycophénolate mofétil. Les tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène puissant qui augmente le risque d’avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse ;

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49% des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé au taux rapporté de 12 et 33% chez les patientes transplantées traitées par un immunosuppresseur autre que mycophénolate mofétil ;

· Sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent dans 23% à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2% à 3% des naissances vivantes dans la population générale et environ 4% à 5% des naissances vivantes chez les patientes transplantées traitées par un immunosuppresseur autre que le mycophénolate mofétil),

· Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Les malformations suivantes ont été le plus fréquemment rapportées : Anomalies de l’oreille (par exemple oreille moyenne / externe anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe ;

· Cardiopathies congénitales telle que communications inter auriculaire et interventriculaire,

· Malformations faciales telles que fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme des orbites ;

· Anomalies de l’œil (par exemple colobomes) ;

· Malformations des doigts (par exemple, polydactylie, syndactylie)

· Malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie de l’oesophage) ;

· Malformations du système nerveux telles que spina bifida ;

· Anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées:

· Microphtalmie ;

· Kyste congénital du plexus choroïde ;

· Agénésie septum pellucidum ;

· Agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement

On a montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si c’est également le cas chez l’être humain. Mycophénolate Mofétil Sandoz est contre-indiqué chez la femme allaitante du fait d’éventuelles réactions indésirables sévères chez l‘enfant allaité, (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Au vu des propriétés pharmacodynamiques ainsi que et des effets indésirables rapportés, la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines a peu de risque d’être affectée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observés lors des essais cliniques :

Les principales réactions indésirables liées à l’administration de mycophénolate mofétil en association avec la ciclosporine et les corticoïdes sont: diarrhée, leucopénie, infections généralisées et vomissements. En outre, il apparaît que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d’autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Lors d’essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux recevant mycophénolate mofétil (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d’autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d’un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. L’incidence de cancer cutané non mélanomateux a été de 3,6% et de 1,1% pour les autres types de tumeurs malignes. Comparée aux résultats à un an, l’incidence de tumeur maligne n’a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis pendant plus d’un an mais moins de trois ans.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés présentent un risque important de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge totale d’immunosuppression (voir rubrique 4.4). Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d’autres immunosuppresseurs dans le cadre d’essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5%.

Population pédiatrique

Dans une étude clinique conduite chez 92 patients âgés de 2 à 18 ans ayant reçu per os 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des réactions indésirables ont été en général équivalents à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, considérés comme étant liés au traitement, ont été plus fréquents dans la population pédiatrique comparée à la population adulte et ce plus particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans: diarrhées, sepsis, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d’un traitement immunosupresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport aux patients plus jeunes d’apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d’hémorragie gastro-intestinale ou d’œdème pulmonaire.

Autres réactions indésirables

Les réactions indésirables, probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil, rapportées chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à <1/10 des patients traités par mycophénolate mofétil au cours des études cliniques contrôlées chez les transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques sont résumées dans le tableau suivant.

Réactions indésirables, probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil rapportées chez des patients traités par mycophénolate mofétil associé à la ciclosporine et à la corticothérapie lors d’essais cliniques chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.

Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10000 à < 1/1000); très rare (< 1/10000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Note: lors des études de phase III, 501 patients ont été traités pour la prévention des rejets en transplantation rénale par 2 g de mycophénolate mofétil oral par jour; en ce qui concerne la transplantation cardiaque 289 ont reçu 3 g de mycophénolate mofétil oral par jour et en transplantation hépatique 277 ont été traités par 2 g par jour de mycophénolate mofétil en perfusion avec un relais de 3 g par jour de mycophénolate mofétil par jour par voie orale.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observés depuis la commercialisation

Les réactions indésirables observées avec le mycophénolate mofétil depuis sa commercialisation sont comparables à celles observées lors des études contrôlées en greffe rénale, cardiaque ou hépatique. Les autres réactions indésirables rapportées depuis la commercialisation sont décrites ci-après avec leurs fréquences rapportées entre parenthèses si sont connues.

Troubles digestifs

Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite, y compris colite à cytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) et cas isolés d’atrophie villositaire intestinale.

Infections

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital du patient, notamment méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil. Des agranulocytoses (≥ 1/1000 à <1/100) et des neutropénies ont été rapportées, par conséquent une surveillance régulière des patients prenant le mycophénolate mofétil est recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas isolés d’anémie aplasique et d’aplasie médullaire dont certains ont été d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4). Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l’anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate mofétil.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, incluant angiœdème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerpérium et affections périnatales

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6.

Affections congénitales

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez les enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs voir rubrique 4.6.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs.

Des cas de bronchectasie ont également été rapportés chez les enfants et les adultes (fréquence inconnue).

Affections du système immunitaire

Des cas d’hypogammaglobulinémie ont été rapportés chez les patients recevant du mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs (fréquence inconnue).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance (www.ansm.sante.fr).

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage au mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d’essais cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun effet indésirable n’a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des effets indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit.

Il est attendu qu’un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par mycophénolate mofétil sandoz doit être immédiatement interrompu ou la dose diminuée (voir rubrique 4.4).

L’hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents immunosuppresseurs Code ATC L04AA06.

Mécanisme d’action

Le mycophénolate mofétil est l’ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l’inosine monophosphate déshydrogénase; il inhibe donc, sans être incorporé à l’ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanidine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines et que d’autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques de "suppléance", le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation pré-systémique complète. L’activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA.

La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte-tenu de l’aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie IV. L’alimentation n’a eu aucun effet sur l’importance de l’absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présence d’aliments. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n’est pas mesurable dans le plasma.

Distribution

Du fait du cycle entérohépatique, on observe en général 6-12 heures après l’administration des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L’ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu’il existe une importante recirculation liée au cycle entérohépatique. Aux concentrations cliniquement efficaces, l’acide mycophénolique est lié à 97 % à l’albumine plasmatique.

Biotransformation

Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl-transférase (isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, le MPAG est reconverti en MPA sous forme libre via la recirculation du cycle entéro-hépatique. Un acyl glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé. L’AcMPAG est pharmacologiquement actif et est suspecté d’être responsable de certains effets indésirables du mycophénolate mofétil (diarrhée, leucopénie).

Elimination

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l’urine sous forme de MPA (< 1% de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radio marqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93% dans l’urine et 6% dans les fèces. La majorité (87% environ) de la dose administrée est excrétée dans l’urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées (> 100 µg/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec le cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine réduisent l’ASC du MPA (voir rubrique 4.9).

L’élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l’élimination du MPA; les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l’excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 associée à la multirésistance aux médicaments (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble être limitée au processus d’absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.

Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d’ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d’environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Dans une étude effectuée en dose unique (6 sujets/groupe), l’ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²) était 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d’une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l’ASC moyenne du MPAG après administration d’une dose unique à des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant ’d’un léger trouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l’élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d’insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n’est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d’insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l’ASC(0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n’avait pas été observé. En revanche l’ASC(0-12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise du greffon rénal. Il n’apparaît pas nécessaire d’ajuster la posologie de mycophénolate mofétil.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l’atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d’une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d’affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux (âgés de 2 à 18 ans) ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantation. Quel que soit le groupe d’âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.

Personnes âgées

Les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil chez le sujet âgé (≥ 65 ans) n’ont pas totalement été évalués.

Patiente prenant des contraceptifs oraux

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n’a pas été modifiée lors de l’administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5). Une étude avec mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d’autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant 3 cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l’absence d’influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l’action suppressive de l’ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n’ont pas été significativement modifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des modèles expérimentaux le mycophénolate mofétil n’a fait preuve d’aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée dans les études d’oncogenèse chez l’animal a conduit à une exposition systémique (ASC ou Cmax) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil à la dose de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle relevée chez les transplantés cardiaques traités par mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d’induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d’action pharmacodynamique, c’est-à-dire l’inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles. D’autres tests in vitro mettant en évidence la mutation génique n’ont pas démontré d’activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n’a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L’exposition systémique observée à cette dose représente 2 - 3 fois celle obtenue chez l’homme à la dose de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle enregistrée chez les transplantés cardiaques à la dose recommandée de 3 g /jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité des rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie, et hydrocéphalie) chez la première génération sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L’exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n’a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours d’études de tératogénèse chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations fœtales se sont produites chez le rat à 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à 90 mg/kg/jour (comprenant malformations cardiovasculaires et rénales, telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L’exposition systémique observée à ces doses est environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour (voir la rubrique 4.6).

Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe, l’hématopoïèse et les organes lymphoïdes ont été principalement atteints. Ces effets sont apparus pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez les transplantés rénaux après administration de la dose recommandée de 2 g/jour. Des effets sur le tube digestif ont été observés chez le chien pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez l’homme à la dose recommandée. Des effets rénaux et digestifs correspondant à une déshydratation ont également été observés chez le singe à la dose la plus forte (taux sanguins équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chez l’homme). Ce profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l’animal correspond aux effets indésirables observés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chez l’homme se trouvent confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, povidone, talc, stéarate de magnésium, croscarmellose sodique

Pelliculage du comprimé :

Opadry violet 20B50135 : Hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

50, 100, 120, 150 ou 180 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

50 ou 150 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Etant donné que le mycophénolate mofétil a un effet tératogène chez le rat et le lapin, les comprimés ne doivent pas être écrasés.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 492 445-1 ou 34009 492 445 1 5 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

· 492 446-8 ou 34009 492 446 8 3 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

· 492 447-4 ou 34009 492 447 4 4 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

· 492 448-0 ou 34009 492 448 0 5 : 150 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

· 492 449-7 ou 34009 492 449 7 3 : 180 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

· 492 450-5 ou 34009 492 450 5 5 : 50 comprimés en flacon (PEHD).

· 492 451-1 ou 34009 492 451 1 6 : 150 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 26 juillet 2010

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

7 Mars 2016

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière semestrielle. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptibles de procréer, la prescription hospitalière semestrielle nécessite le recueil d’un accord de soins; la délivrance ne peut se faire qu’après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.