RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 30/04/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OMEPRAZOLE MYLAN 10 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule gastro-résistante contient 10 mg d’oméprazole

Excipients : chaque gélule contient 16.9 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélules avec un corps blanc opaque et une tête rose clair opaque portant la mention « MYLAN » au dessus de « OM10 » sur le corps et sur la tête de la gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes :

· Traitement des ulcères duodénaux.

· Prévention des récidives d’ulcères duodénaux.

· Traitement des ulcères gastriques.

· Prévention des récidives d’ulcères gastriques.

· En association à des antibiotiques appropriés, éradication de Helicobacter pylori (H. pylori) dans la maladie ulcéreuse gastroduodénale.

· Traitement des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

· Prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez les patients à risque.

· Traitement de l’œsophagite par reflux.

· Traitement d’entretien des patients après cicatrisation d’une œsophagite par reflux.

· Traitement du reflux gastro-œsophagien symptomatique.

· Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.

Usage pédiatrique :

Enfants à partir d’un an et ≥ à 10 kg

· Traitement de l’œsophagite par reflux.

· Traitement symptomatique du pyrosis et des régurgitations acides en cas de reflux gastro-œsophagien.

Enfants de plus de 4 ans et adolescents

En association à des antibiotiques, traitement de l’ulcère duodénal consécutif à une infection par H. pylori.

4.2. Posologie et mode d’administration

Posologie chez l’adulte

Traitement des ulcères duodénaux

La dose recommandée chez les patients ayant un ulcère duodénal évolutif est 20 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN une fois par jour. Chez la plupart des patients, la cicatrisation survient dans les 2 semaines.

Chez les patients avec une cicatrisation incomplète après le traitement initial, la cicatrisation sera généralement obtenue après 2 semaines supplémentaires de traitement. Chez les patients faiblement répondeurs, la dose de 40 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN une fois par jour est recommandée et la cicatrisation est généralement obtenue en 4 semaines.

Prévention des récidives des ulcères duodénaux

Pour la prévention des récidives de l’ulcère duodénal chez les patients non infectés par Helicobacter pylori ou lorsque l’éradication de Helicobacter pylori n’est pas possible, la dose recommandée est 20 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN une fois par jour. Chez certains patients, une dose journalière de 10 mg peut être suffisante. En cas d’échec thérapeutique, la dose peut être augmentée à 40 mg.

Traitement des ulcères gastriques

La dose recommandée est 20 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN une fois par jour. Chez la plupart des patients, la cicatrisation survient dans les 4 semaines. Chez les patients non cicatrisés après le traitement initial, la cicatrisation sera obtenue au cours des 4 semaines supplémentaires de traitement. Chez les patients faiblement répondeurs, la dose recommandée est 40 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN une fois par jour et la cicatrisation est généralement obtenue dans les 8 semaines.

Prévention des récidives des ulcères gastriques

Pour la prévention de la récidive chez les patients faiblement répondeurs, la dose recommandée est 20 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN une fois par jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 40 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN une fois par jour.

Eradication de Helicobacter pylori dans la maladie ulcéreuse gastroduodénale

Pour l’éradication de Helicobacter pylori, le choix des antibiotiques devra prendre en compte la tolérance individuelle du patient et devra tenir compte des profils de résistance locaux, régionaux et nationaux, ainsi que des recommandations en vigueur.

· OMEPRAZOLE MYLAN 20 mg + clarithromycine 500 mg + amoxicilline 1 000 mg, chacun deux fois par jour pendant une semaine, ou

· OMEPRAZOLE MYLAN 20 mg + clarithromycine 250 mg (ou 500 mg) + métronidazole 400 mg (ou 500 mg ou tinidazole 500 mg), chacun deux fois par jour pendant une semaine, ou

· OMEPRAZOLE MYLAN 40 mg une fois par jour avec amoxicilline 500 mg + métronidazole 400 mg (ou 500 mg ou tinidazole 500 mg) chacun des deux trois fois par jour pendant une semaine.

Dans chacun de ces schémas thérapeutiques, si le patient présente encore Helicobacter pylori après la trithérapie, le traitement peut être répété.

Traitement des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prise d’AINS

Pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux induits par les AINS, la dose recommandée est 20 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN une fois par jour. Chez la plupart des patients, la cicatrisation survient dans les 4 semaines. Chez les patients non cicatrisés après le traitement initial, la cicatrisation sera obtenue au cours des 4 semaines supplémentaires de traitement.

Prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prise d’AINS chez les patients à risque

Pour la prévention des ulcères gastriques ou duodénaux associés à la prise d’AINS chez les patients à risque (âge > 60 ans, antécédents d’ulcères gastriques et duodénaux, antécédent d’hémorragie digestive haute) la dose recommandée est 20 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN une fois par jour.

Traitement de l’oesophagite par reflux

La dose recommandée est 20 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN une fois par jour. Chez la plupart des patients, la cicatrisation survient dans les 4 semaines. Chez les patients non cicatrisés après le traitement initial de 4 semaines, la cicatrisation sera obtenue au cours de 4 semaines supplémentaires de traitement.

Chez les patients ayant une œsophagite sévère, la dose recommandée est 40 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN une fois par jour, et la cicatrisation est généralement obtenue dans les 8 semaines.

Traitement d’entretien des patients après cicatrisation d’une œsophagite par reflux

Après cicatrisation des œsophagites par reflux, le traitement d’entretien recommandé est 10 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN une fois par jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 20 – 40 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN une fois par jour.

Traitement du reflux gastro-oesophagien symptomatique

La dose recommandée est 20 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN par jour. Certains patients répondent à la dose de 10 mg par jour et par conséquent, la posologie peut être ajustée individuellement.

Si les symptômes ne sont pas contrôlés après 4 semaines de traitement par 20 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN par jour, des investigations supplémentaires sont recommandées.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

Chez les patients ayant un syndrome de Zollinger-Ellison, la posologie doit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire. La dose initiale journalière recommandée est 60 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN. Tous les patients ayant une maladie sévère et une réponse inadaptée aux autres traitements ont été efficacement contrôlés, et plus de 90 % d’entre eux ont été maintenus à des doses comprises entre 20 et 120 mg d’oméprazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en 2 prises.

Chez l’enfant

La tolérance et l’efficacité de l’oméprazole âgés de 0 à 12 mois et < 10 kg n’ont pas encore été établies.

Chez l’enfant à partir d’un an et ≥ à 10 kg

Traitement de l’œsophagite par reflux

Traitement symptomatique du pyrosis et des régurgitations acides en cas de reflux gastro-œsophagien.

Les posologies recommandées sont les suivantes :

Œsophagite par reflux : la durée du traitement est de 4 à 8 semaines.

Traitement symptomatique du pyrosis et des régurgitations acides en cas de reflux gastro-œsophagien : la durée du traitement est de 2 à 4 semaines. Si les symptômes ne sont pas contrôlés après 2 à 4 semaines de traitement, des investigations supplémentaires sont recommandées.

Adolescents et enfants de plus de 4 ans

Traitement de l’ulcère duodénal consécutif à une infection par Helicobacter pylori :

Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir compte des recommandations officielles locales, régionales et nationales, concernant la résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours, mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l’utilisation adéquate de ces antibiotiques.

Le traitement devra être surveillé par un spécialiste.

Les posologies recommandées sont les suivantes :

Populations particulières

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une dose journalière de 10 mg-20 mg peut

suffire (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés (>65 ans)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Il est recommandé de prendre les gélules d’OMEPRAZOLE MYLAN le matin, de préférence à jeun, et de les avaler en entier avec un demi-verre d’eau.Les gélules ne doivent être ni mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés de déglutition et chez les enfants capables de boire ou d’avaler des aliments semi-liquides

Les patients peuvent ouvrir les gélules et avaler le contenu avec un demi-verre d’eau ou après mélange avec un aliment légèrement acide comme par exemple : jus de fruit, compote de pomme ou eau non gazeuse. On doit conseiller aux patients de prendre le mélange immédiatement (ou dans les 30 minutes) et de toujours remuer le mélange juste avant de le boire, puis de rincer le verre avec un demi-verre d’eau et le boire.

Les patients peuvent également sucer la gélule et avaler les granulés avec un demi-verre d’eau. Les granulés gastro-résistants ne doivent pas être mâchés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l’oméprazole, aux dérivés benzimidazolés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· L’oméprazole, comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), ne doit pas être administré de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

En présence de tout symptôme alarmant (tel que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) et en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être écartée car le traitement peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

L’association concomitante d’atazanavir avec des inhibiteurs de la pompe à proton n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à proton est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite (ex : surveillance de la charge virale) est recommandée associée à une augmentation de la dose de l’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d’OMEPRAZOLE MYLAN ne doit pas être dépassée.

L’OMEPRAZOLE MYLAN, comme tous les médicaments anti-sécrétoires gastriques acides, peut réduire l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine), en raison de l’hypo ou achlorhydrie. Ceci devra être pris en compte lors d’un traitement au long cours chez les patients disposant de réserves réduites ou présentant des facteurs de risques de diminution de l’absorption de la vitamine B12.

L’oméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début et à la fin d’un traitement avec OMEPRAZOLE MYLAN, le risque d’interactions avec les produits métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l’oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l’utilisation concomitante d’OMEPRAZOLE MYLAN et de clopidogrel doit être déconseillée.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier lorsqu’il sont administrés à des doses élevées et sur une longue période (> 1 an), peuvent augmenter légèrement le risque de fracture de la hanche, du poignet et du rachis, principalement chez les personnes âgées ou chez les personnes présentant des facteurs de risque connus. Des études observationnelles suggèrent une augmentation du risque global de fracture de 10 à 40 % en lien avec les IPP. D’autres facteurs de risque pourraient toutefois intervenir dans cette augmentation. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être traités selon les recommandations officielles en vigueur et doivent recevoir un apport adéquat en vitamine D et en calcium.

Hypomagnésémie :

Des cas d’hypomagnésémie sévères ont été rapportées chez les patients traités par des IPPs (Inhibiteurs de la Pompe à Protons) comme l’oméprazole pendant au moins trois mois et dans la plupart des cas pendant un an. Des manifestations d’hypomagnésémie telles que fatigue, tétanie, délires, convulsions, vertiges et trouble ventriculaire du rythme cardiaque peuvent survenir mais peuvent aussi être progressives et ils peuvent passer inaperçus. Chez la plupart des patients concernés, l’hypomagnésémie peut être améliorée par une supplémentation en magnésium et l’arrêt de l’IPP.

Pour les patients nécessitant un traitement prolongé avec un IPP ou prenant un IPP et de la digoxine ou un autre médicament pouvant provoquer une hypomagnésémie (par exemple les diurétiques), les professionnels de santé doivent prévoir de doser le magnésium avant d’initier le traitement par IPP et de façon régulière pendant toute la durée du traitement.

Interférence avec les tests de laboratoire :

L’augmentation du Chromogranine (CgA) peut interférer avec les investigations sur les tumeurs neuro-endocrines. Afin d’éviter cette interférence, le traitement par OMEPRAZOLE MYLAN doit être arrêté temporairement 5 jours au moins avant le dosage de CgA.

Population pédiatrique :

Certains enfants atteints d’affections chroniques peuvent nécessiter un traitement à long terme bien que cela ne soit pas recommandé

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrement augmenter le risque d’infections gastrointestinales, comme une infection par Salmonella et par Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Comme dans tous les traitements à long terme, en particulier lorsque la période de traitement est supérieure à un an, une surveillance régulière des patients est nécessaire.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets de l’oméprazole sur la pharmacocinétique des autres substances actives

Substances actives dont l’absorption est dépendante du pH

La diminution de l’acidité intragastrique au cours du traitement par OMEPRAZOLE MYLAN peut diminuer ou augmenter l’absorption des substances actives dont l’absorption est dépendante du pH.

+ Nelfinavir, atazanavir

Les concentrations plasmatiques de l’atazanavir et du nelfinavir diminuent en cas de co-administration avec l’oméprazole.

L’administration concomitante d’OMEPRAZOLE MYLAN avec le nelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg une fois par jour) a entraîné une diminution de l’exposition moyenne au nelfinavir de 40 % et une diminution de l’exposition moyenne de son métabolite pharmacologiquement actif M8 de 75-90 %. L’interaction pourrait également entraîner une inhibition du CYP2C19.

L’administration concomitante d’OMEPRAZOLE MYLAN avec l’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution de 75 % de l’exposition à l’atazanavir. L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’impact de l’oméprazole sur l’exposition à l’atazanavir. L’association d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30% l’exposition à l’atazanavir en comparaison à l’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une fois par jour.

+ Digoxine

Un traitement concomitant par oméprazole (20 mg par jour) et digoxine chez des sujets sains augmente la biodisponibilité de la digoxine de 10%. La toxicité de la digoxine est rarement rapportée. Cependant, il faut être prudent chez les patients âgés lorsque OMEPRAZOLE MYLAN est administré à de fortes doses. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit alors être renforcée.

+ Clopidogrel

Dans une étude clinique en crossover, ont été administrés pendant 5 jours le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg/jour) seul ou associé à l’oméprazole (80 mg en même temps que le clopidogrel). L’exposition du métabolite actif du clopidogrel a diminué de 46 % (jour 1) et de 42 % (jour 5) quand le clopidogrel et l’oméprazole ont été administrés ensemble. L’inhibition moyenne de l’aggrégation plaquetaire (IAP) a été diminuée de 47% (24 heures) et de 30% (jour 5) quand le clopidogrel et l’oméprazole ont été administrés ensemble. Dans une autre étude, il a été montré qu’administrer du clopidogrel et de l’oméprazole à des moments différents n’empêche pas leur interaction qui est vraisembablement induite par l’effet inhibiteur de l’oméprazole sur le CYP2C19. Des données inconsistantes sur les implications cliniques de cette interaction PK/PD en termes d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationelles et cliniques.

Autres substances actives

L’absorption du posaconazole, de l’erlotinib, du kétoconazole et de l’itraconazole est significativement diminuée et l’efficacité clinique peut donc être affaiblie. L’association concomitante du posaconazole et de l’erlotinib avec l’oméprazole doit être évitée.

Substances actives métabolisées par le CYP2C19

L’oméprazole est un inhibiteur modéré du CYP2C19, principal enzyme de métabolisation de l’oméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avec des substances actives métabolisées par le CYP2C19, la métabolisation peut être diminuée et l’exposition systémique de ces substances augmentée. Des exemples de tels médicaments sont la R-warfarine et les autres antivitamines K, le cilostazol, le diazépam et la phénytoïne.

+ Cilostazol

L’oméprazole administré à la dose de 40 mg à des sujets sains dans une étude en cross-over, a augmenté la Cmax et l’ASC pour le cilostazol de 18% et 26% respectivement, et pour l’un de ses métabolites actifs de 29% et 69% respectivement.

+ Phénytoïne

Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne durant les deux premières semaines qui suivent l’initiation d’un traitement par OMEPRAZOLE MYLAN. Si un ajustement de dose de phénytoïne est réalisé, une surveillance et des ajustements de doses successifs peuvent être nécessaires jusqu’à la fin du traitement par OMEPRAZOLE MYLAN.

Mécanisme inconnu

+ Saquinavir

Il resulte de l’administration concomitante d’oméprazole avec du saquinavir/ritonavir une augmentation des concentrations plasmatiques d’environ 70% pour le saquinavir, ceci associé à une bonne tolérance chez les patients infectés par le VIH.

+ Tacrolimus

L’administration concomitante d’oméprazole augmente les concentrations sériques du tacrolimus. Une surveillance renforcée des concentrations du tacrolimus et de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit être réalisée ainsi qu’un ajustement du dosage du tacrolimus si nécessaire.

+ Méthotrexate

Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

Association déconseillée :

- avec le méthotrexate aux doses > 20 mg / semaine

A prendre en compte :

- pour des doses inférieures.

Effets des autres substances actives sur la pharmacocinétique de l’oméprazole

Inhibiteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4

Comme l’oméprazole est métabolisé par CYP2C19 et CYP3A4, des substances actives connues pour inhiber CYP2C19 ou CYP3A4 (telles que la clarithromycine et le voriconazole) peuvent conduire à une augmentation des taux sériques d’oméprazole par diminution de sa métabolisation. L’administration concomitante du voriconazole a entraîné plus d’un doublement de l’exposition à l’oméprazole. L’oméprazole à forte dose a été bien toléré, l’ajustement des doses d’oméprazole n’est généralement pas nécessaire. Cependant, un ajustement de dose peut être nécessaire chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère et si un traitement à long terme est indiqué.

Inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4

Des substances actives connues pour être inductrices du CYP2C19 ou du CYP3A4 ou des deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d’oméprazole par augmentation de sa métabolisation.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les résultats de trois études épidémiologiques prospectives (plus de 1000 résultats d’expositions) indiquent qu’il n’y a aucun effet indésirable de l’oméprazole lors de la grossesse ou sur la santé du foetus/nouveau-né. OMEPRAZOLE MYLAN peut être utilisé lors de la grossesse.

Allaitement

OMEPRAZOLE MYLAN est excrété dans le lait maternel, mais n’a probablement pas d’influence sur l’enfant s’il est utilisé à dose thérapeutique.

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

OMEPRAZOLE MYLAN n’a pas d’effet ou a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Des effets indésirables tels qu’étourdissements et troubles visuels peuvent se produire (voir rubrique 4.8). Si cela est le cas, les patients ne doivent pas conduire de véhicules automobiles ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (1-10% des patients) sont les céphalées, les douleurs abdominales, la constipation, la diarrhée, les flatulences et les nausées/vomissements.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l’oméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n’a été dose-dépendant.

Les effets indésirables sont classés par fréquence et par classe de systèmes d’organes. La fréquence est définie par la convention suivante :

· très fréquent (≥1/10),

· fréquent (≥ 1/100,< 1/10),

· peu fréquents (≥ 1/1000, <1/100),

· rare (≥ 1/10000,< 1/1000),

· très rare (< 1/10000),

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Population pédiatrique :

La tolérance de l’oméprazole a été évaluée chez 310 enfants âgés de 0 à 16 ans souffrant de maladies liées à l’acidité gastrique. Les données sur l’usage à long terme sont limitées et proviennent de 46 enfants ayant reçu un traitement d’entretien par oméprazole lors d’une étude clinique dans l’oesophagite érosive sévère pendant une durée allant jusqu’à 749 jours. Le profil des événements indésirables a été généralement identique à celui observé chez les adultes, aussi bien dans les traitements à court et long terme. Il n’existe pas de données à long terme concernant les effets d’un traitement par oméprazole sur la puberté et la croissance.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Il y a peu d’information disponible relative aux effets d’un surdosage d’oméprazole chez les humains. Dans la littérature, des doses allant jusqu’à 560 mg ont été décrites, et des administrations de doses uniques orales d’oméprazole allant jusqu’à 2 400 mg (120 fois la dose clinique usuelle recommandée) ont été rapportées de façon occasionnelle. Nausées, vomissements, étourdissements, douleurs abdominales, diarrhées et céphalées ont été rapportés. De même des cas d’apathie, de dépression et de confusion ont été décrits dans des cas isolés.

Les symptômes liés à un surdosage d’oméprazole décrits sont transitoires, et aucun effet grave n’a été rapporté. Le taux d’élimination est resté inchangé (cinétique de premier ordre) avec l’augmentation des doses. Le traitement, s’il est nécessaire, est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC : A02BC01.

Mécanisme d’action

L’oméprazole est un mélange racémique de deux énantiomères réduisant la sécrétion acide gastrique par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons dans la cellule pariétale. Il agit rapidement et entraîne un contrôle de la sécrétion acide gastrique par une inhibition réversible, avec une prise journalière.

L’oméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l’environnement hautement acide des canalicules intracellulaires des cellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H⁺K⁺-ATPase (la pompe à protons). Cette étape finale du processus de formation de l’acidité gastrique est dépendante de la dose et entraîne une inhibition importante à la fois de la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée, quel que soit le stimulus.

Effets pharmacodynamiques

Tous les effets pharmacodynamiques observés peuvent être expliqués par l’effet de l’oméprazole sur la sécrétion acide.

Efficacité clinique et tolérance

Effet sur la sécrétion acide gastrique

Une prise orale d’oméprazole une fois par jour entraîne une inhibition rapide et efficace de la sécrétion acide gastrique sur 24 heures avec un maximum d’effet obtenu après 4 jours de traitement. Avec l’oméprazole 20 mg, une diminution moyenne d’au moins 80% de l’acidité intragastrique sur 24 heures est alors maintenue chez les patients ayant un ulcère duodénal, avec une diminution moyenne de 70% environ du pic de débit acide après stimulation par la pentagastrine 24 heures après la prise.

Une prise orale d’oméprazole 20 mg maintient un pH intragastrique ≥ 3 pendant en moyenne 17 heures sur une période de 24 heures chez les patients ayant un ulcère duodénal.

La réduction de la sécrétion acide et de l’acidité intragastrique a pour conséquence la réduction/la normalisation de manière dose dépendante de l’exposition acide de l’œsophage chez les patients ayant du reflux gastro-oesophagien. L’inhibition de la sécrétion acide est liée à l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l’oméprazole (ASC), et non à la concentration plasmatique réelle à un temps donné.

Il n’a pas été observé de tachyphylaxie lors du traitement par oméprazole.

Effet sur Helicobacter pylori

Helicobacter pylori est associé à la maladie ulcéreuse gastro-duodénale incluant l’ulcère gastrique et l’ulcère duodénal. Helicobacter pylori est un facteur important dans le développement de la gastrite. Helicobacter pylori et l’acide gastrique sont des facteurs importants dans le développement de la maladie ulcéreuse gastroduodénale.

Helicobacter pylori est un facteur important dans le développement de la gastrite atrophique, associée à une augmentation du risque de développer un cancer gastrique.

L’éradication de Helicobacter pylori par l’oméprazole associé à des antimicrobiens est associée à des taux élevés de cicatrisation et de rémission à long terme des ulcères gastro-duodénaux.

Les bithérapies ont été testées et se sont révélées moins efficaces que les trithérapies. Les bithérapies peuvent cependant être envisagées lors d’une hypersensibilité connue empêchant l’utilisation des trithérapies.

Autres effets liés à l’inhibition acide

Lors d’un traitement à long terme, des kystes glandulaires gastriques ont été observés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d’une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes et réversibles.

La diminution de l’acidité gastrique, quelle qu’en soit l’origine y compris l’utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons, favorise le développement de bactéries intra-gastriques normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Un traitement entraînant la diminution de l’acidité peut conduire à un risque légèrement augmenté d’infections gastro-intestinales, telles que les infections par Salmonella et par Campylobacter.

La chromogranine A (CgA) peut aussi augmenter en raison de la diminution de l’acidité gastrique. Cet effet, de modification de la CgA ne peut être démontré 5 jours après l’arrêt de traitement avec les IPPs.

Population pédiatriques

Dans une étude non contrôlée menée chez des enfants (1 à 16 ans) atteints d’oesophagite sévère par reflux, l’oméprazole à des doses comprises entre 0,7 et 1,4 mg/kg a amélioré le stade de l’oesophagite dans 90 % des cas et a diminué de manière significative les symptômes de reflux. Au cours d’une étude en simple aveugle, des enfants âgés de 0 à 24 mois ayant fait l’objet d’un diagnostic clinique de reflux gastro-oesophagien ont été traités avec 0,5 mg, 1 mg ou 1,5 mg d’oméprazole/kg. La fréquence des épisodes de vomissements/régurgitation a diminué de 50 % après 8 semaines de traitement quelle que soit la dose.

Eradication de Helicobacter pylori chez l’enfant

Une étude clinique en double aveugle randomisée (étude Héliot) a conclu à l’efficacité et à la bonne tolérance de l’oméprazole associé à deux antibiotiques (amoxicilline et clarithromycine) dans le traitement des infections à H. pylori chez les enfants âgés de 4 ans et plus souffrant de gastrite : taux d’éradication de H. pylori : 74,2 % (23/31 patients) avec oméprazole + amoxicilline + clarithromycine versus 9,4 % (3/32 patients) avec amoxicilline + clarithromycine. Néanmoins, aucune preuve n’a été apportée quant au bénéfice clinique sur les symptômes dyspeptiques. Cette étude n’apporte aucune information concernant les enfants de moins de 4 ans.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’oméprazole est instable en milieu acide, et de ce fait l’administration orale se fait sous forme de granulés gastro-résistants en gélules.

L’absorption de l’oméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. L’absorption de l’oméprazole se situe au niveau de l’intestin grêle et est habituellement totale en 3 à 6 heures. La prise concomitante d’aliments n’influence pas la biodisponibilité. La disponibilité systémique (biodisponibilité) d’une dose orale unique d’oméprazole est d’environ 40 %. Après l’administration répétée de doses quotidiennes uniques, la biodisponibilité s’élève jusqu’à environ 60 %.

Distribution

Le volume de distribution apparent chez le sujet sain est d’environ 0,3 l/kg de poids corporel. La liaison de l’oméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.

Métabolisme

L’oméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante du polymorphisme de l’enzyme CYP2C19, responsable de la formation de l’hydroxy-oméprazole, principal métabolite plasmatique. La partie restante est dépendante d’une autre isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone d’oméprazole.

Du fait de la forte affinité de l’oméprazole pour le CYP2C19, il existe potentiellement une inhibition compétitive et des interactions médicamenteuses métaboliques avec d’autres substrats du CYP2C19. En revanche, l’oméprazole n’a pas le potentiel d’inhiber le métabolisme d’autres substrats du CYP3A4 du fait de sa faible affinité pour le CYP3A4. De plus, l’oméprazole n’a pas d’effet inhibiteur sur les principales enzymes CYP.

Environ 3% de la population caucasienne et 15-20% de la population asiatique possèdent une enzyme CYP2C19 peu fonctionnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l’oméprazole est probablement principalement réalisé par le CYP3A4. Après des administrations répétées de doses journalières de 20 mg d’oméprazole, l’aire sous la courbe (ASC) moyenne a été de 5 à 10 fois supérieure chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Les pics de concentrations plasmatiques moyens étaient également de 3 à 5 fois plus élevés. Ceci n’a pas d’implication sur la posologie quotidienne de l’oméprazole.

Elimination

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’oméprazole est habituellement inférieure à 1 heure après une administration quotidienne unique et répétée. L’oméprazole est éliminé complètement du plasma entre 2 administrations sans tendance à l’accumulation pour une administration quotidienne. Près de 80% de l’administration d’une dose orale d’oméprazole est excrété sous forme de métabolites dans les urines, le reste dans les fèces, provenant principalement de la sécrétion biliaire.

L’aire sous la courbe d’oméprazole (ASC) augmente avec des administrations répétées. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une relation non linéaire dose - ASC après administrations répétées. Cet effet temps- et dose-dépendant est dû à une diminution du premier passage hépatique et de la clairance systémique, probablement lié à une inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’oméprazole et/ou ses métabolites (ex : sulfone).

Il n’a pas été mis en évidence d’effet sur la sécrétion acide gastrique par les métabolites de l’oméprazole.

Populations spécifiques

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme de l’oméprazole des patients présentant une insuffisance hépatique est altéré, entraînant une augmentation de l’aire sous la courbe. L’oméprazole ne montre pas de tendance à l’accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique de l’oméprazole, incluant la biodisponibilité systémique et le taux d’élimination n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Les sujets âgés

Le métabolisme de l’oméprazole est légèrement réduit chez le sujet âgé (75-79 ans).

Les enfants

Au cours du traitement à la posologie recommandée chez l’enfant à partir de 1 an, les concentrations plasmatiques ont été similaires à celles observées chez l’adulte. Chez les enfants de moins de 6 mois, la clairance de l’oméprazole est faible en raison de la faible capacité à métaboliser l’oméprazole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études chez le rat traité à long terme avec de l’oméprazole ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Ces modifications sont le résultat d’une hypergastrinémie prolongée, secondaire à l’inhibition acide. Des observations similaires ont été faites après traitement avec des antagonistes du récepteur H2, des inhibiteurs de la pompe à protons, et après fundectomie partielle. De ce fait, ces changements ne résultent pas d’un effet direct d’une quelconque substance active individuelle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule : sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs), hypromellose, hydroxyde de sodium, dispersion à 30% de copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1 :1), (acide méthacrylique- acrylate d’éthyle, laurilsulfate de sodium, polysorbate 80), talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 6000, polysorbate 80.

Enveloppe de la gélule : oxyde de fer rouge, dioxyde de titane (E171), gélatine, laurilsulfate de sodium ;

Encre d’impression des gélules : gomme laque, solution d’ammoniaque concentrée, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Plaquettes : à conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

Flacon : conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons blancs ronds à large ouverture (PEHD) avec bouchon blanc opaque (Polypropylène).

Plaquettes (Aluminium/Polyamide/PVC).

7, 14, 15, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 100, 112, 200 ou 500 gélules en flacon ou sous plaquettes.

2x50.

250 (distributeur de dose, conditionnement hospitalier, flacon seulement).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 223 894-1 ou 34009 223 894 1 7 : 7 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/PVC)

· 223 895-8 ou 34009 223 895 8 5 : 14 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ PVC)

· 223 896-4 ou 34009 223 896 4 6 : 15 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ PVC)

· 223 897-0 ou 34009 223 897 0 7 : 21 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ PVC)

· 223 898-7 ou 34009 223 898 7 5 : 28 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ PVC)

· 223 899-3 ou 34009 223 899 3 6 : 30 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ PVC)

· 223 900-1 ou 34009 223 900 1 7 : 50 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ PVC)

· 223 901-8 ou 34009 223 901 8 5 : 56 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ PVC)

· 223 902-4 ou 34009 223 902 4 6 : 60 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ PVC)

· 223 903-0 ou 34009 223 903 0 7 : 84 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ PVC)

· 223 904-7 ou 34009 223 904 7 5 : 100 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ PVC)

· 223 905-3 ou 34009 223 905 3 6 : 112 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ PVC)

· 223 907-6 ou 34009 223 907 6 5 : 7 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 223 908-2 ou 34009 223 908 2 6 : 14 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 223 909-9 ou 34009 223 909 9 4 : 15 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 223 910-7 ou 34009 223 910 7 6 : 21 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 223 911-3 ou 34009 223 911 3 7 : 28 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 223 913-6 ou 34009 223 913 6 6 : 30 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 223 914-2 ou 34009 223 914 2 7 : 50 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 223 915-9 ou 34009 223 915 9 5 : 56 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 223 916-5 ou 34009 223 916 5 6 : 60 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 223 917-1 ou 34009 223 917 1 7 : 84 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 223 918-8 ou 34009 223 918 8 5 : 100 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 223 919-4 ou 34009 223 919 4 6 : 112 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 582 786-2 ou 34009 582 786 2 4 : 200 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 582 787-9 ou 34009 582 787 9 2 : 500 gélules gastrorésistantes en flacon (PEHD)

· 582 788-5 ou 34009 582 788 5 3 : 200 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ PVC)

· 582 789-1 ou 34009 582 789 1 4 : 500 gélules gastrorésistantes sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ PVC)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

Liste II.